1,3-二甲基-1H-吡唑-4-胺二盐酸盐的制备

背景及概述^[1]

1,3-二甲基-1H-吡唑-4-胺二盐酸盐是一种有机中间体，可由4,4-二甲氧基-2-丁酮与甲基肼先制备二甲基吡唑，然后硝化还原得到。

制备^[1]

步骤一、

在90°C下，于1小时内将甲基肼（497.4 g，10.79mol）添加到4,4-二甲氧基-2-丁酮（AADMA）（1425.0 g，10.78 mol）中（观察到放热到106°C）。将混合物在90℃下搅拌1.5h。 将反应混合物冷却至室温。将所得的腙溶液在68℃下经30分钟添加到3N盐酸（2.87L）中（观察到放热至96℃）。将所得溶液在70℃下搅拌1h。将该混合物冷却至30℃并通过添加氢氧化钠溶液（1070g，50％水溶液）碱化（pH 14），将混合物用甲基叔丁基醚（3×1.5L）萃取，并将合并的萃取液干燥（MgSO4）。过滤混合物，并减压除去溶剂，得到二甲基吡唑的粗混合物（粗物质1241g）。

蒸馏：将二甲基吡唑的粗混合物减压蒸馏（50-60°C，45 mmHg），蒸馏回收率约为60％。 将混合物再通过填充塔进行蒸馏（Fenske螺旋）（bp 138-143°C @ 760 mmHg）得到1,3-二甲基吡唑，回收率40％。

步骤二、

保持温度在50-60°C之间，将1,3-二甲基吡唑（190g，2.0 mol）的浓硫酸（190 mL，3.55 mol）溶液滴加到硝酸（190 mL，4.50 mol）和硫酸（190 mL，3.55 mol）的混合物中。将反应混合物在60°C持续搅拌1.5 h。将混合物冷却至室温，并在水（1.9L）中淬灭。通过添加氢氧化钾溶液（40％，2.0kg）将含水混合物碱化（pH 14）。用甲基叔丁基醚（3×1L）萃取含水混合物。将合并的有机物干燥（MgSO₄），过滤，部分浓缩得到浓浆液。将所得混合物用庚烷（1L）稀释，并再次部分浓缩。将浆液过滤，得到粗产物，为白色固体（240g）。粗物质从甲基叔丁基醚/庚烷（5体积，4：1）中重结晶，得到1,3-二甲基-4-硝基吡唑（158.2 g，69％，LC纯度99.8％a/a）。溶剂转换为庚烷，然后将固体重结晶由甲基叔丁基醚/庚烷（5体积，4：1）得到第二批1,3-二甲基-4-硝基吡唑（40.7 g，15％，LC纯度99.6％a/a）。

步骤三、

将1,3-二甲基-4-硝基吡唑（76.7 g，540 mmol），Pd/C（7.7 g，10％负载，50％湿）和盐酸（100 mL，37％）的甲醇溶液（760mL）在氢气（120psi）下于50℃搅拌。通过3天的过程测试（NMR）显示4：1的产品：中间体混合物。将另一部分Pd/C（3.8g）加入，将混合物在50°C下在氢气下搅拌过夜（120 psi）。再过24小时后，分析（NMR）显示没有中间体。 过滤混合物（Whatman GF/F）并用工业甲基化酒精溶剂转换（3×500mL）（发生一些沉淀）。 所得混合物溶剂切换为乙酸异丙酯（3×500 mL），然后过滤分离出固体，真空中干燥至恒重得到1,3-二甲基-1H-吡唑-4-胺二盐酸盐（88.5g，88％，NMR纯度98％w / w）。

参考文献

[1] Graham S R , Brown P J , Ford J G . Practical and Scalable Process for the Preparation of 4Amino1,3-dimethylpyrazole Hydrochloride[J]. Organic Process Research & Development, 2010, 14(1):242-243.