Boc-3-(2-萘基)-L-丙氨酸的制备和应用

发布日期:2020/8/3 10:11:01

背景及概述^[1-2]

Boc-3-(2-萘基)-L-丙氨酸是一种氨基酸衍生物，可由3-（2-萘基）-L-丙氨酸通过Boc酸酐保护得到。有文献报道Boc-3-(2-萘基)-L-丙氨酸可用于制备兰瑞肽(Lanreotide)。兰瑞肽是一种生长抑素八肽类似物，其比天然生长抑素更具活性，与奥曲肽性质相似。长效制剂注射用于治疗肢端肥大症和促甲状腺激素腺瘤，也可用于控制神经内分泌肿瘤的症状，尤其是类癌综合征。最早由法国的益普生制药集团研制年，1994以注射用粉针剂首先在法国上市，2002年在中国批准上市，2007年经美国FDA批准以长效缓释剂上市。

制备^[1]

在0°C下，将3-（2-萘基）-L-丙氨酸（215 mg，1.00 mmol）加入1,4-二恶烷（2.0 mL）和1 M NaOH水溶液（5.0 mL）的混合物中，然后加入Boc₂O（0.24 mL，1.05 mmol）。将混合物在环境温度搅拌5小时。向反应混合物中加入1M HCl水溶液以将反应混合物的pH调节至2。将反应混合物用EtOAc萃取，经Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩得到Boc-3-(2-萘基)-L-丙氨酸。

应用^[2]

Boc-3-(2-萘基)-L-丙氨酸可用于制备兰瑞肽：

步骤一、

将Cys(Mmt)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Val-Cys(Mmt)-Thr(tBu)-NH-Sieber(30.48g,8.50mmol)加入到500ml三口烧瓶，向反应瓶中加入适量氯仿(约200ml),再依次加入HOBt(1.21g,8.92mmol)、Boc-3-(2-萘基)-L-丙氨酸(2.96g,32,8.92mmol)。搅拌溶解。将反应液冷却至0℃。加入EDC·HCl(1.71g,8.92mmol)，在室温条件下继续搅拌3小时。TLC(DCM:MeOH:HAc＝100:1:0.5)监控反应。反应完全后，反应液在30℃减条件下，减压浓缩至成粘稠物，向粘稠物中加入甲醇(100mL)，搅拌2小时。过滤，滤饼用甲醇(30mL×3)冲洗三次。将滤饼在40℃条件下真空干燥3小时，得到(31.35g,收率95.01％，总收率79～82％)。

步骤二、

将Boc-Nal-Cys(Mmt)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Val-Cys(Mmt)-Thr(tBu)-NH-Sieber(31.0g8.15mmol)加入1000mL三口烧瓶内，向反应瓶中加入氯仿(200mL)，搅拌溶清，再加入氯仿-三氟乙酸混合液(200ml-4ml)(三氟乙酸总浓度约1％),搅拌反应2小时。小样裂解，色谱监控Mmt是否脱除完全监控反应。反应完全后，将反应液在30℃条件下减压浓缩至成粘稠物，向粘稠物中加入乙腈(110mL)，搅拌30分钟。过滤，滤饼用甲醇(60mL×2)冲洗两次,再将滤饼溶解在氯仿300ml中，加入0.3％双氧水(约1ml)搅拌2小时，得到全保护的目标肽。采用配方为TFA:PhSMe:PhOMe:EDT＝90:5:3:2的裂解液裂解2小时，过滤，沉淀得粗肽7.26g，收率约82％，粗肽纯度92.07％。总收率约：66.24％。