(S)-1-Boc-2-异丙基哌嗪的制备

背景及概述^[1]

(S)-1-Boc-2-异丙基哌嗪是一种药物中间体，常用于药物化学设计。(S)-1-Boc-2-异丙基哌嗪可用于制备化合物N‑(2，6‑二氟苯基)‑5‑[3‑(2‑{[4‑{(3S)‑3‑(1‑甲基乙基)‑4‑[2‑(甲基磺酰基)‑乙基]‑1‑哌嗪基}‑2‑(甲氧基)苯基]氨基}‑4‑嘧啶基)咪唑并[1，2‑a]吡啶‑2‑基]‑2‑(甲氧基)苯甲酰胺，该化合物是一种胰岛素样生长因子‑1受体(IGF‑1R)抑制剂。

制备^[1]

步骤A：(5S)‑5‑(1‑甲基乙基)‑1‑(苯基甲基)‑2，3‑哌嗪二酮

在搅拌下，将[(2S)‑2‑氨基‑3‑甲基丁基](苯基甲基)胺(Katritzky，A.R.Tetrahedron：Asymmetry 2002，13，933‑938)(2.57g，13.4mmol)溶于100mL EtOH中。经由注射器加入草酸二乙酯(1.82mL，13.4mmol)。将混合物加热至回流，保持3.5天，随后冷却到室温。真空浓缩混合物。通过快速色谱纯化，得到步骤A的标题化合物(2.43g，9.87mmol，74％)。¹H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ8.74(br.s，1H)，7.38‑7.24(m，5H)，4.54(AB，ΔAB＝88.7Hz，JAB＝14.7Hz，2H)，3.48(dd，J＝13.2，4.2Hz，1H)，3.31(dd，J＝13.2，6.2Hz，1H)，3.17(m，1H)，1.61(m，1H)，0.82(d，J＝6.8Hz，3H)，0.63(d，J＝6.8Hz，3H)。

步骤B：(3S)‑3‑(1‑甲基乙基)‑1‑(苯基甲基)哌嗪

于惰性气氛下，在搅拌下，将LAH(1.87g，49.3mmol)悬浮在60mL THF中，并冷却至0℃。将(5S)‑5‑(1‑甲基乙基)‑1‑(苯基甲基)‑2，3‑哌嗪二酮(2.43g，9.87mmol)溶于50mL THF中，并经20min经由加样漏斗逐滴加入。用额外的10mL THF冲洗漏斗。然后将反应物温热到室温，并搅拌2天。通过小心的依次加入1.9mL水、1.9mL 1N NaOH(aq.)和5.7mL水来猝灭反应。搅拌浆液30min，过滤。用DCM洗涤固体。真空浓缩滤液。通过快速色谱纯化，得到步骤B的标题化合物(1.68g，7.69mmol，78％)。¹H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ7.33‑7.18(m，5H)，3.40(AB，ΔAB＝34.5Hz，JAB＝13.2Hz，2H)，2.78(m，1H)，2.71‑2.51(m，3H)，2.28(m，1H)，1.88‑1.72(m，2H)，1.63(t，J＝10.3Hz，1H)，1.45(m，1H)，0.83(d，J＝6.8Hz，3H)，0.79(d，J＝6.8Hz，3H)。

步骤C：(S)-1-Boc-2-异丙基哌嗪

在搅拌下，将(3S)‑3‑(1‑甲基乙基)‑1‑(苯基甲基)哌嗪(1.68g，7.69mmol)溶于75mL DCM中。加入二碳酸二叔丁酯(2.01g，9.21mmol)，并搅拌反应物24小时。真空浓缩混合物。通过快速色谱纯化，得到所需化合物，其继续用于下一步。在搅拌下，将化合物溶于70mL EtOH中。加入大约10滴乙酸。加入10％钯/碳(0.409g，0.384mmol)，并将混合物放置在1atm的H2下(使用气球)。搅拌反应物过夜，随后通过硅藻土过滤，用MeOH洗涤。真空浓缩滤液。通过快速色谱纯化，得到步骤C的标题化合物(1.58g，6.92mmol，90％)。¹H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ3.65(m，1H)，3.38(m，1H)，2.88(d，J＝12.6Hz，1H)，2.72(d，J＝11.5Hz，1H)，2.67(m，1H)，2.48‑2.33(m，3H)，2.25(m，1H)，1.33(s，9H)，0.83(d，J＝6.6Hz，3H)，0.72(d，J＝6.8Hz，3H)。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN200880101627.9 咪唑并吡啶激酶抑制剂