维生素K1的使用说明和制备方法

背景及概述^[1]

维生素K1(Vitamink，Phytomenadione)为奈醌类化合物，来源于多种植物中，食物、绿色疏菜中含有丰富的维生素K1，主要在回肠吸收，其吸收有赖于胆汁酸盐和体内脂肪吸收正常状况。维生素K1作为脂溶性维生素，是肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ所必须物质。新生儿极易缺乏维生素K1，人体需要量不多，但却是促进血液正常凝固及骨骼生长的重要维生素，随着临床研究不断深入，临床用药范围越来越广，并取得十分显著进展。

制剂规格与pH值^[2]

注射液：1mL∶2mg，10mg。pH(10mg/mL)：5.0～6.5。

药理作用^[2]

可使凝血酶原(Ⅱ因子)及其他凝血因子转变成凝血酶及相应因子，达到较快止血的作用。用于维生素K缺乏引起的出血。其内啡肽介导的效应对胆绞痛有效。

用法用量^[2]

肌注或深部皮下注射，每次10mg，一日1～2次，24h内总量不超过40mg。重症患者静注可用10～50mg/d。

适宜溶剂^[2]

静注：20～50mg稀释于0.9%氯化钠或5%葡萄糖注射液20mL。

给药速度^[2]

静注：4～12min，开始10min只输入1mg，无明显反应时速率不超过1mg/min。

不良反应^[2]

静注可有过敏反应，如出现面部潮红、出汗、胸闷，严重时有支气管痉挛和血压下降。少数人可出现皮疹。

禁忌/慎用证^[2]

严重肝脏疾患或肝功不良者禁用，小肠吸引不良所致腹泻患者不宜使用。临产孕妇应尽量避免使用。

相互作用^[2]

与双香豆素类口服抗凝剂合用，作用相互抵消；与苯妥英钠混合2h后可出现颗粒沉淀，与维生素B12、右旋糖酐混合易出现混浊。

注意事项^[2]

有肝功能损伤的患者，本品的疗效不明显，盲目加量可加重肝损伤；本品对肝素引起的出血倾向无效，外伤出血无必要使用本品；静注给药速度不应超过1mg/min；注意可有过敏反应，必要时先做皮试。

制备^[3]

1）在装有温度计、冷凝器、滴液漏斗和搅拌器的1.5升四颈磺化烧瓶中，在氮气氛下将75g(0.261mol)氢氧化钾溶于55.5ml水。将329.5ml甲醇加到该溶液中，发生放热反应。使该水-甲醇溶液在10分钟内冷却到10℃。然后加入0.5g连二亚硫酸钠的7.5ml水溶液并在水浴中将该混合物加热到20℃。

2）将30克(0.05mol)二氢维生素K1乙酸酯苯甲酸酯的550毫升高沸点石油醚溶液预先用20毫升10％连二亚硫酸钠水溶液处理，然后用5分钟在搅拌下滴加到20-25℃的上述混合物中，并将所得混合物在20-24℃搅拌2小时。如果在搅拌期间，反应溶液变成棕色，则迅速加入足量10％连二亚硫酸钠溶液使其澄明。然后将反应混合物放置足够长的时间使其发生相分离。之后使用一玻璃管和氮气减压除去上层石油醚相，下层甲醇相用预先用10％连二亚硫酸钠水溶液处理的195毫升份的高沸点石油醚洗四次。在洗涤期间甲醇溶液应仍保持黄色，因此用足量10％连二亚硫酸钠水溶液可使其后加深的溶液变得澄明。弃去石油醚萃取液。以此方式可得到黄色二氢维生素K1钾盐的甲醇溶液。

3）将500毫升高沸点石油醚预先用20毫升10％连二亚硫酸钠水溶液处理后加到上步的黄色溶液中。剧烈搅拌下，滴加50-52毫升冰醋酸，最后5-7毫升的加入尤其要缓慢。由于是放热反应，因此应在10℃冰浴中滴加以使反应温度不超过30℃。此外，如果反应溶液加深，应加入10％连二亚硫酸钠水溶液使其澄明。在PH14时，该溶液呈黄绿色，冰醋酸滴加完毕。

4）将175毫克硫酸铁(III)五水合物溶于7.5毫升水并在搅拌下将该溶液加到上步的反应混合物中，反应混合物呈橄榄绿色(在该步反应中不再加入连二亚硫酸钠溶液)。然后用5分钟时间滴加7.9毫升过氧化氢水溶液，期间反应溶液的温度应不超过30℃。为此，应以5-10℃冷的冰浴控制放热反应。(观察到在滴加过氧化氢溶液初始时，反应溶液从橄榄绿变成暗棕色并从溶液中持续释放出氧气。在氧化过程中，颜色再次从暗棕变成棕色再变成黄色；氧化完毕后呈金黄色。)

5）反应完毕后，将反应溶液放置足够长的时间使其发生相分离。然后，分离出黄色石油醚相并依次用200毫升稀乙酸(50毫克冰醋酸在200毫升水中)洗直至乙酸相的PH为约6-7；再每次用200毫升水洗两次。石油醚相用19克无水硫酸钠干燥并过滤。将0.75克活性炭加到溶液中并搅拌该混合物30分钟，之后加入10克不含碱的含有2％水的中性氧化铝(由9.8克氧化铝和0.2克水在室温下搅拌1小时制得)，并再搅拌30分钟。在氮气下过滤除去固体后，同样是在氮气下棕色玻璃瓶中，在60℃/40毫巴避光浓缩石油醚溶液。最后在压力下过滤生成浅黄色油状维生素K1。

应用^[1-2]

1、用于止血

维生素K1体内贮存量少，3～4周就能在体内完全消耗掉，故需经常从胃肠道食物中获得，如获得吸收过程产生障碍，有关肝脏合成凝血因子受到抑制，凝血酶原延长，导致凝血障碍，并引起出血症状，主要表现为皮肤黏膜出血、内脏出血、外伤手术后出血、新生儿出血及其他深部组织出血等。维生素K1常适用于下列出血性疾病：①摄入不足，长期不能进食，长期低脂饮食，如阻塞性黄疸、胆瘘，广泛小肠切除，慢性肠炎、腹泻、胆汁分泌不足等导致吸收障碍和吸收不良综合征，此时可补充维生素K1，阻塞性黄疸需要手术患者，宜在术前及术后注射维生素K1，术前每日20～50mg，术后酌减。②肝脏疾病，重症肝炎，失代偿性肝硬化及晚期肝癌等。由于肝功能受损，加之维生素K1摄入吸收代谢利用障碍，肝脏不能合成正常维生素K1依赖因子，此时可给予维生素K120～40mg/d，加入250～500mlGS中静滴。③新生儿出血，出生后2～7d的新生儿和早产儿，由于他们肝功能发育不全，体内贮存消耗摄入不足及内生不等，可导致维生素K1缺乏引起新生儿“生理性”出血。孕妇在产前1～2周每日服维生素K110mg，或在产前12～24h肌注或缓慢静脉2mg，即可预防新生儿出血，否则，新生儿宜常规肌注或缓慢脐静注维生素K10.5mg，亦有预防新生儿出血效果，如新生儿已出现出血症状，则需缓慢静注维生素K11～2mg。④口服维生素K1拮抗剂，如香豆素类具有与维生素K1类似结构，可竞争性抑制干扰维生素K1，依赖性凝血因子合成，应用过量发生出血。除停用这些药物外，可缓慢静注大剂量维生素K120～50mg，6h即见凝血酶原时间(PT)改变，此作用强大快速。⑤低凝血酶原血症，长期使用广谱抗生素，水杨酸、磺胺药、奎尼、奎尼丁等可干扰维生素K1活性，导致低凝血酶原血症。此时，可用维生素K1治疗低凝血酶原引起出血性疾病。

2、解痉止痛

当病因刺激平滑肌发生痉挛而引起强烈疼痛时，可配合使用维生素K1，作用机制是：维生素K1具有选择性可直接松弛平滑肌，同时对乙酰胆碱引起平滑肌收缩有明显抑制作用。其镇疼机制与阿片受体和内源性阿片物质介导有关。用于治疗胃肠道痉挛，腹部疼痛、胆结石、胆道蛔虫、肠炎所致的内脏绞痛及血管神经性头疼、功能性痛经、坐骨神经疼和癌性疼痛等，每日肌注20mg，1～2次/d。

3、治疗毛细支气管炎

毛细支气管炎主要由呼吸道合胞病毒感染引起，主要表现为突起喘息，有明显毛细支气管阻塞现象，是儿科常见急症。近年来研究发现，毛细支气管炎在很大程度上包含了由免疫细胞介导的气道反应，在毛细支气管炎患儿气管分泌物中包含及血中发现大量类似哮喘患者所特有的炎性物质，如病毒性IgE组胺样物质、花生四烯酸等。这些炎性物质导致毛细气管阻塞，加之肺循环障碍、肺血管阻力升高，使毛细血管通透性增加，分泌物增多，静脉氧分压降低，全身严重缺氧导致中毒，形成恶性循环。由于无有效抗病毒药物，目前解除呼吸道阻窒，改善肺通气，控制喘息就形成了治疗途径。

4、治疗小儿肺炎

小儿肺炎通常指肺的渗出性炎症，是呼吸道常见疾病，可由多种病毒混合感染或继发于细菌感染引起，临床症状差别较大，除有发热和全身中毒症状外，还表现为频繁咳嗽、气急和发绀等。维生素K1能通过拮抗微血管痉挛调整微血管系统的收缩功能，从而改善血液流变学及调整微循环系统，解除由于儿童重症肺炎引起的微循环障碍，减轻心脏前、后负荷，纠正心衰，同时降低气道阻力，增加肺泡通气，有利用纠正呼衰。

5、小儿咳嗽

咳嗽是一种防御性反应，轻度咳嗽有利于痰液和异物排出，但剧烈而频繁的咳嗽可使患者痛苦并引起很多并发症。因上呼吸道感染、支气管炎、肺炎等所引起的咳嗽，应用维生素K1较好。百日咳因有肝原性凝血障碍，引起呼吸道黏膜点状出血，因而导致痉挛性咳嗽，还有呼吸道黏膜静脉瘀血或因血管中毒性损害导致的咳嗽。维生素K1虽然不能直接作用于病原菌，但它能增强某种抗生素作用，迅速缓解严重症状，或直接参与解痉、镇静，使咳嗽症状缓解。

6、治疗急慢性肝炎

肝炎是由一组肝炎病毒引起的肝实质细胞变性、坏死为主要病变的一种传染病，多型病毒性肝炎病变基本相同，都是以肝细胞坏死为主，同时伴有不同程度炎细胞浸润、肝细胞再生和间质纤维组织增生。近几年报道，大剂量应用维生素K1，可以增强肝细胞活力和吞噬功能，激发细胞营养物质吸收能力加速组织细胞修复，消灭病毒，降低黄疸性肝炎的血清胆红素，缓解痉挛，降低血清转氨酶，缓解患者引起多种临床症状，并改善肝功能，常用于辅助治疗急慢性肝炎，常用量维生素K120～40mg/次静滴或20mg肌注，1次/d，每一个疗程轻症1～14d；重症20～30d，基本可以治愈，多为“激饲疗法”，只是作用机制还有待进一步研究。

7、中毒物质解救

敌鼠钠(Diphaein)盐为一类高效杀鼠药，误服中毒即表现为恶心、呕吐、食欲缺乏及精神不振，它可抑制维生素K1作用，使凝血酶原和凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等合成受阻，从而降低血液凝固性，引起凝血障碍，发生内脏或皮下出血、咯血、便血、尿血等，并伴有关节疼痛、腹部疼痛、低热及舒张压偏低等。皮肤紫癜的特点是斑血疹及疱疹状、圆形及多形性红斑，此情况一旦诊断应立即处理，维生素K1是此类物质的特效解毒剂、静滴维生素K110～30mg，3次/d，亦可先静注维生素K150mg，然后改为10～20mg肌注，1～4次/d，严重出血时每日总量可用至300mg。

8、顽固性呃逆

呃逆是一种特异性隔肌痉挛现象，穴位注射维生素K1，可使隔肌痉挛得到有效快速缓解。

参考文献

[1]李力,孙孝国,耿萍.维生素K_1的临床应用进展[J].中国煤炭工业医学杂志,2011,14(06):941-942.

[2]400种注射剂安全应用与配伍

[3]CN96121569.0 维生素K1的制备方法