4,6-二氯-5-甲基嘧啶的制备和应用

发布日期:2020/5/20 13:05:01

背景及概述^[1]

4,6-二氯-5-甲基嘧啶是一种有机中间体，可由甲基丙二酸乙酯与甲酰胺反应制备得到4,6-二羟基-5-甲基嘧啶，然后再与三氯氧化磷氯代制备得到。

制备^[1]

步

首先，将18.9g的28％甲醇钠的甲醇溶液与4.7g的甲酰胺快速混合，并将混合物回流加热，在3小时内向其中缓慢滴加30ml的含有5g甲基丙二酸乙酯的甲醇溶液。将该混合物在搅拌下进一步加热回流10小时，然后冷却，将悬浮液减压浓缩。然后，向残余物中加入10ml水，将其用浓盐酸酸化。抽滤得到的沉淀，减压干燥，得到4，6-二羟基-5-甲基嘧啶。4,6-二羟基-5-甲基嘧啶，2.8克，¹H-NMR（DMSO-d6）：1.73（s，3H），7.90（s，1H）。

第二步

在0℃下，向反应容器中加入2.8g的4，6-二羟基-5-乙基嘧啶，5.00g的三氯氧化磷和3.3g的二异丙基乙基乙胺，然后在80℃下搅拌2小时。4个小时。然后将混合物冷却，倒入冰水中。将混合物进一步搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，并先后用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后将有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱，得到4，6-二氯-5-甲基嘧啶2.4克。¹H-NMR：2.50（s，3H），8.63（s，1H）。

应用^[2]

CN201310376770.1公开了一种4-氯-5-甲基嘧啶的制备方法，4-氯-5-甲基嘧啶是药物合成中重要的中间体，可应用于苯二氮卓类药物的合成、辣椒素受体（VR1）的合成以及TRPV1的合成。包括如下步骤：向反应器中加入A溶剂，室温搅拌下慢慢加入水合肼，搅拌均匀后再加入水合肼质量0.85~0.92倍量的4,6-二氯-5-甲基嘧啶，升温至60℃~80℃反应至薄层色谱检测反应完全，冷却，抽滤，滤饼用150~180质量份的蒸馏水清洗，烘干至恒重，得4-氯-5-甲基-6-肼基嘧啶；向反应器中加入B溶剂，再加入蒸馏水及4-氯-5-甲基-6-肼基嘧啶，搅拌下加入4-氯-5-甲基-6-肼基嘧啶质量2.2~2.8倍量的氧化汞进行反应，反应温度控制在20~60℃，反应30~40分钟,抽滤，用石油醚洗涤滤饼，所得滤液再用石油醚提取，用无水硫酸钠干燥石油醚层，减压蒸出溶剂，得产物4-氯-5-甲基嘧啶。本发明反应步骤短、产品收率高、操作简单、成本低且安全环保。