3-氯噻吩-2-羧酸的制备

背景及概述^[1]

3-氯噻吩-2-羧酸为羧酸类衍生物，可用作有机中间体，可由丙烯酸甲酯作为起始原料通过三步制备得到。

制备^[1]

2,3-二氯丙酸甲基醚（XII）：将700克（8.15摩尔）丙烯酸甲酯（XI）与450毫升无水甲醇，1.3克对苯二酚和5毫升吡啶混合；在搅拌和在35℃冷却的同时，将干燥的氯气通入该混合物中以使其包含650g（9.15mol）。仍将混合物搅拌60分钟，倒入4L水中，分离有机相，再次用水洗涤，并在冰箱中加入1g对苯二酚的同时用大量硫酸钠干燥过夜。萃取硫酸钠后，将混合物在10 Torr下小心地通过1 m长的填充柱（线盘）分馏，而XII在59-60℃下形成。通过折射率检查纯度。产量：1000g（理论值的78％）。 [α20 D] = 1.4500度。

3-羟基噻吩-2-羧酸甲酯（XIII）：将314 g（2 mol）2,3-二氯丙酸甲酯（XII）溶于400 mL甲醇和571.5 mL甲醇钠溶液（3.5 N甲醇溶液）在-5℃下逐滴加入）。然后，将混合物在-5℃搅拌10分钟，并缓慢滴加212.3g（2mol）新鲜蒸馏的巯基乙酸甲酯（约1小时）。将反应混合物加热至20℃，并在该温度下搅拌1小时。将其冷却至-5℃，并逐滴添加另一1428.5mL的3.5N甲醇钠甲醇溶液。除去冷却浴后，将混合物加热至20℃并进一步搅拌45分钟。在真空中蒸发强碱性溶液，并将残余物溶于3L水中。将混合物用浓HCl调节至pH 1，在随后的蒸汽蒸馏中，获得无色至浅黄色晶体，将其抽滤。通过用二氯甲烷萃取水相，可以获得另一种产物。为了容易干燥低熔点产物，将水湿的晶体溶解在二氯甲烷中，用无水硫酸钠干燥并将溶液蒸发。产量：247g（理论值的78％）。 mp 42-43℃。

3-氯噻吩-2-羧酸（XIV）：在25升带搅拌器，滴液漏斗，底部排放阀和带气体排放管的回流冷却器的技术设备中，加入14.5升无水四氯化碳（加热至500 g P2O5回流）搅拌1小时，然后蒸馏除去），并在搅拌（搅拌马达控制阶段I，125U / min）下加入2200g（10.05mol）PCl5。将其加热至沸腾（加热阶段10，然后4），由此将PCl5溶解在溶液中；少量PCl5位于底部排水阀中。将溶解在2 L无水四氯化碳中的660 g（4.18 mol）3-羟基-噻吩-2-羧酸甲酯（XIII）660升至沸腾溶液中，连续不断地流动4小时（ HCl）。然后将黄色溶液再加热15小时以回流。然后，在桥上的两个小时内（热定型8）蒸出12L四氯化碳。冷却至40℃后，通过底部排出阀将浓缩液排出。在该设备中，提供了2 L水和4 kg冰。在搅拌下，使有机相快速流动（总共45分钟），以使三氯氧化磷水解，在该温度下，通过在-2℃下连续添加2kg的冰来保持温度。随后，在快速搅拌下，通过用直接溶解在溶液中的总共5 kg干冰冷却，将温度在+2℃下保持30分钟，在+5℃下再保持90分钟（搅拌器转移阶段I ，200 U / min）。

通过底部排放阀除去仅包含XIV的酰氯的较重的有机相。清洗设备后，将12L水加热至90℃（加热阶段10），并在两个小时内滴加有机相，以使四氯化碳在桥上以相同程度共沸蒸馏掉。在排放阀中，分析出深棕色油性污染物，获得了酰氯。通过底部排水阀将热的酰氯水溶液转移至30 mL搪瓷锅中，然后再次加热至沸腾，并在+5℃下搅拌过夜。抽滤出沉淀的针状晶体，将其散布着深棕色的焦油，抽滤，与320 g碳酸氢钠混合，并在沸腾下溶于5 L水中。将该溶液冷却至80℃并在表面沉积的焦油上撇除。然后搅拌100克活性炭，并再次抽滤。将滤液冷却至40℃，并用约750mL的浓HCl强烈酸化，同时沉淀出作为厚晶体的XIV。冷却至10℃后，将混合物抽滤，并将浅棕色晶体在对流干燥箱中于110℃干燥。

主要参考资料

[1] Concerning the Synthesis of Thieno-thiazinene und Thieno-isothiazolene,By Geissler, Franz Josef,From No pp.; 1975