雷西纳德杂质B的制备

背景及概述^[1]

雷西纳德杂质B是雷西纳德的去溴杂质，又叫去溴雷西纳德。雷西纳德(Roxadustat)是由美国菲布罗根公司(FibroGen)研发，安斯泰来和阿斯 利康获得授权许可的一种低氧诱导因子 (HIF) 脯氨酰羟化酶的小分子抑制剂，用于治疗慢 性肾病和终末期肾病相关的贫血症。

制备^[1-2]

将1-环丙基-4-异硫氰酸氰基萘（17.5g）溶解在四氢呋喃（5ml）中。 加入一水合肼（8.8克）的乙醇（60毫升）溶液后，将混合物在25℃搅拌20分钟，吸出并干燥分离出的产物，得到18g（87.5％）N-（4-环丙基萘-1-基）硫代氨基脲，HPLC纯度98.9％。

向N-（4-环丙基萘-1-基）硫代氨基脲（21.5g）的四氢呋喃溶液中加入二甲基甲酰胺-二甲基乙缩醛（20g），在25℃下搅拌3小时后，加入乙酸乙酯（80毫升）和盐水（50毫升）。 将分离出的产物滤出并干燥，得到19.7g（90％）的4-（1-环丙基萘-4-基）-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇，HPLC纯度为99.5％。¹H NMR（DMSO-D6），δ（ppm）：1.70（m，2H），1.10（m，2H），2.45（m，1H），7.25（d，1H），7.31（d，2H），7.49（ t，1H），7.61（t，1H），8.05（s，1H），8.45（d，1H）。 ¹³ C NMR（DMSO-D6），δ（ppm）：6.7、12.9、122.6、124.2、125.5、125.9、126.0、130.1、132.5、133.4、139.0、142.0、167.5。

将5g NaHCO₃加入到5.4g 4-（1-环丙基萘-4-基）-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇的20ml DMF中。搅拌该悬浮液。在25℃下，加入5g溴乙酸，并将混合物搅拌3小时。 然后，加入20ml水，10ml乙酸乙酯，30ml 2M盐酸，并将混合物搅拌30分钟。 之后，过滤分离出的产物，将滤饼用水（2×20ml），乙酸乙酯（2×10ml），乙醚（2×10ml）洗涤，并将产物在真空干燥器中干燥，得到6.1g的雷西纳德杂质B（93％），纯度为99.5％（HPLC）。¹H NMR（DMSO-D6），δ（ppm）：0.88（m，2H），1.14（m，2H），2.55（m，1H），4.01（s，2H），7.21（d，1H），7.41（d，1H），7.55（d，1H），7.64（t，1H），7.75（t，1H），8.57（d，1H），8.89（s，1H），12.94（bs，1H）。 ¹³C NMR（DMSO-D6），δ（ppm）：7.0、7.3、13.0、122.1、122.6、125.0、125.5、127.2、127.4、127.8、128.8、133.4、142.3、146.5、150.5、169.3。

主要参考资料

[1] [中国发明] CN201711149176.3 雷西纳德的制备方法

[2] EP3281941 - PROCESS FOR PREPARING 2-(5-BROMO-4-(1-CYCLOPROPYLNAPHTHALEN-4-YL)-4H-1,2,4-TRIAZOL-3-YLTHIO)ACETIC ACID