氨磷汀三水合物的制备

概述^[1]

氨磷汀为一种广谱细胞保护剂，曾作为军用抗辐射剂，现用作放射治疗和化学治疗的保护药。在减少抗癌药物如环磷酰胺、氯氨铂、阿霉素和抗HIV药物如3-叠氮基-3-脱氧胸苷的副作用方面疗效显著，并且不影响抗癌药或抗HIV药物的疗效。目前市售氨磷汀产品有美国生命科学有限公司生产的冻干粉针剂，商品名为ETHYOL。

该产品只有冻干粉针剂，但通过低压冻干法生产的这种非晶形式是热不稳定的。这种冻干的制剂必须保持在约-20℃的温度下和在约-70℃至-20℃的温度下运输，才可避免该配制的产品降解，这不但不方便，而且需要特殊的包装和大量的运费。美国生命科学有限公司认为：“氨磷汀非冻干型粉针剂“干装”或“粉装”’，在包装散装的固体氨磷汀时涉及大量的实际问题。这类问题包括：粉末的人工操作法中的困难，需要将粉末磨至可接受的颗粒尺寸和流动性，保持无粉尘、无菌条件中的困难，和将精确剂量的固体氨磷汀装入每个小瓶中的困难。”

制备^[2]

步骤1：合成

在50L不锈钢反应釜中加入纯水13.6kg，十二水硫代磷酸钠19.2mol(7.6kg)，搅拌下加入N-(2-溴乙基)-1，3-丙二胺双氢溴酸盐19.8mol(6.8kg，3％过量)，缓慢加入11.0kgDMSO，同时维持反应温度不超过25℃。滴加完DMSO后，用硝酸银溶液监测反应溶液，至无黑色沉淀析出，反应结束，将反应溶液降温至0℃，每小时搅拌5分钟，维持18小时。离心过滤，得氨磷汀三水合物粗品6.1kg。

步骤2：次重结晶提纯

在50L不锈钢结晶釜中加入22.0kg纯水，加入上步制备的3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸粗品6.1kg，在室温下溶解，加入活性炭95.0g，室温下搅拌15分钟，过滤，母液中加入甲醇8.7kg，通冷却水降温至0℃，维持18小时，离心过滤，得一次重结晶精制无结晶水3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸4.8kg。

步骤3：第二次重结晶提纯

在50L不锈钢结晶釜中加入20.0kg纯水，加入次重结晶得到的无结晶水3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸4.8kg，在室温下搅拌溶解，加入活性炭75.0g，室温下搅拌15分钟，过滤，母液中加入乙醇3.2kg，通冷却水降温至0℃，维持18小时，离心过滤，30℃真空干燥，得氨磷汀三水合物3.6kg。采用HPLC法(按美国29版药典方法)分析，纯度99.81％，硫醇含量0.021％，其他有关物质0.078％。

主要参考资料

[1] CN201910062751.9氨磷汀三水合物的制备方法

[2] CN200810146537.3 三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸高纯稳定晶体及其制备方法