甲氧苄喹酯的应用

概述^[1]

在现代畜牧业的饲养过程中，家畜和家禽很容易受到球虫感染而收到球虫病的侵害，近年来抗球虫的药物受到了越来越多的关注，抗球虫的兽药也广泛应用于畜牧业，而喹啉类抗球虫药是一种重要的兽药原料药。由于在其分子结构中主要有喹啉环，因此在换上接上不同的取代基，就可能形成不同种类的抗球虫原料药。其中主要有丁羟喹啉(Byqyunilate丁喹啉)、乙羟喹啉(Decoquinate地可喹酯、癸喹酯、癸氧喹酯)、甲氧苄喹酯(Methylbenzoquate甲苄喹啉、甲基苯喹酸酯、苄喹酸酯)三种。该类药物中部分产品已经实现了国产，但大部分药物还是需要进口，而其中甲氧苄喹酯的药效，并且不会产生抗药性。

目前国内市场上，甲氧苄喹酯的主要依靠进口，由于售价较为昂贵，市场占有率不高，如果能实现国产化，有效的降低使用成本，必将促进我国该类兽药和畜牧业的发展。目前大规模生产的该类抗球虫药的厂家国际上主要为美国礼来公司，甲氧苄喹酯的主要制备方法是通过甲氧甲叉丙二酸二甲酯作为缩合剂，再在高温条件(大于200℃)下进行关环，从而得到产品，由于甲氧甲叉丙二酸二甲酯国内供应量不大，且价格较为昂贵，并且有较大的刺激性，严重限制了该方法的大规模量产。

应用^[2]

喹啉类抗球虫药作用于球虫的囊合子抱子和第期裂殖体，抑制子抱子及第代裂殖体的正常发育。另据报道称喹啉类药物是通过抑制球虫线粒体内的电子传递来发挥抗球虫作用的。许多抗球虫药包括甲氧苄喹酯都是通过抑制囊合子抱子形成而起作用的，但这一过程的具体机理相关报道较少。喹啉类药物抗球虫的机理是喹啉类药物能阻止线粒体电子的运输已达到抑制球虫呼吸的作用，使球虫不能正常发育。这类化合物的最高活性期是球虫生命周期的第天，即子抱子期，但是它们只是起到抑制球虫的作用，不能杀灭球虫。

制备^[1]

A.3-(3-苄氧基-4-丁基苯胺基)-2-氰基丙烯酸乙酯(Ⅲ)的制备

在反应器中加入4-丁基-3-苄氧基苯胺(255g，1.0mol)，2-氰基-3-甲氧基丙烯酸乙酯(186g，1.2mol)，搅拌均匀后升温至30-35℃反应，继续搅拌反应8小时，反应完毕后常压升温至65℃蒸馏除去反应生成的甲醇，残余物中约含3-(3-苄氧基-4-丁基苯胺基)-2-氰基丙烯酸乙酯(Ⅲ)337.2g，收率约89.2％，可直接用于下一步反应。

B.7-苄氧基-6-丁基-4-氰基-3-氰基喹啉(Ⅱ)的制备

在反应器中加入3-(3-苄氧基-4-丁基苯胺基)-2-氰基丙烯酸乙酯(Ⅲ)(378g，1.0mol)，磷酸三乙酯(3000g)，室温搅拌均匀后，升温至120℃，继续搅拌反应10小时，反应结束后冷却至室温，先常压蒸馏除去关环反应中生成的乙醇，再减压蒸馏除去溶剂磷酸三乙酯，得到的残余物为7-苄氧基-6-丁基-4-氰基-3-氰基喹啉(Ⅱ)粗品，经乙醇重结晶得到7-苄氧基-6-丁基-4-氰基-3-氰基喹啉(Ⅱ)精品，为灰白色固体296.7g，收率约89.4％。

C.甲氧苄喹酯(Ⅰ)的制备

在反应器中加入7-苄氧基-6-丁基-4-氰基-3-氰基喹啉(Ⅱ)(332g，1.0mol)，甲醇(3300g)和重量分数为15％的盐酸(3300g)，搅拌均匀后加热至45℃，搅拌反应5小时，然后再升温至回流，继续搅拌反应10小时，反应结束后蒸馏除去大部分溶剂，过滤收集析出的固体，为甲氧苄喹酯(Ⅰ)粗品，经甲醇重结晶后得到甲氧苄喹酯(Ⅰ)精品，为白色或灰白色固体312.5g，收率约85.6％，M.P.287.3-288.1℃。

主要参考资料

[1] CN201710211667.X一种甲氧苄喹酯的制备方法

[2] 萘喹酯合成工艺研究