甘氨酸叔丁酯盐酸盐的制备

概述^[1][2]

甘氨酸叔丁酯盐酸盐不仅是重要的化工原料，在药物合成方面也得到广泛应用,有良好的发展前景。

制备^[2]

在2000L的反应罐用加入1400L乙酸叔丁酯，105KG甘氨酸,匀速滴加180KG高氯酸。于0‑10℃反应约48‑72小时，反应过程中TLC监测反情况,待甘氨酸反应90%以上后,用4 N氢氧化钠水溶液调节PH6.5‑7.5,分出有机层,水层继续用乙酸叔丁酯提取,待水的产品基本提取到95%后,合并所有产品层,用盐水洗涤至TLC纯后,得1500L甘氨酸叔丁酯/乙酯叔丁酯溶液,浓缩回收乙酯叔丁酯得甘氨酸叔丁酯180KG,加入乙酯乙酯100L,通入氯化氢至PH0.5搅拌冷却冷晶,离心洗涤得甘氨酸叔丁酯盐酸盐182KG。

应用^[1-2]

1.2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑(CAS 83857-96-9)是代口服非肽类血管紧张 素II受体抑制剂氯沙坦的关键中间体。CN201710300249.8提供了一种2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法，该方法以戊脒盐酸盐和甘氨酸叔丁酯盐酸盐为起始原料反应得到(1-亚氨基戊基)甘氨酸叔丁酯，然后再经脱保护、关环、氯代和vilsemier-reaction，重结晶得到2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑。该方法原料便宜易得，成本低，杂质产生少，纯度高，制备中用到的有机溶剂均可回收套用，污染少，对环境友好，适合工业化大生产。

2.N‑保护的甘氨酸叔丁酯不仅用于多肽的合成，同时在药物合成应用也十分重要。例如，用于合成调节雌孕激素受体介导的流程的药物。合成方法：将1500L甘氨酸叔丁酯/盐酸盐乙酯叔丁酯溶液加入285KG二碳酸二叔丁酯,用三乙胺调节PH7.5‑8.5,室温反应TLC监测甘氨酸叔丁酯反应完全后,分出水层,用乙酸叔丁酯将水层的产品提取完全,用水洗至PH=6.0‑7.0,干燥,过滤,浓缩  搅拌结晶,离心洗涤,烘干得产品231KG,含量99.6%%(HPLC)。

主要参考资料

[1] [中国发明] CN201710300249.8 一种2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法

[2] [中国发明] CN201310083350.4 一种合成甘氨酸叔丁酯进而合成N-保护的甘氨酸叔丁酯的工艺