利奥西呱中间体Ⅰ的制备

背景及概述^[1]

利奥西呱(Riociguat，商品名Adempas)是拜耳医药保健公司开发的可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的激活剂。2013年10月8日，由FDA批准用于治疗肺动脉高压(PH)药物，主要针对慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)和肺动脉高压(PAH)。可溶性鸟苷酸环化酶是重要的信号传导酶，可以被一氧化氮(NO)激活来催化三磷酸鸟苷(GTP)转化为第二信使环磷酸鸟苷(cGMP)。可溶性鸟苷酸环化酶是目前唯一已知的NO受体。NO-sGC-cGMP信号通路的损害被认为是引起心血管、肺、内皮、肾和肝脏疾病的发病原因。1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲腈是合成利奥西呱的重要中间体利奥西呱中间体Ⅰ。

制备^[1]

利奥西呱中间体Ⅰ制备如下：

步骤1：1-(2-氟苄基)肼的制备

将2-氟溴苄(188g，1mol)加入到乙醇1500ml中，再加入水合肼100ml，加热回流搅拌24小时，点板检测原料斑点消失，浓缩除去大部分乙醇，加入水和乙酸乙酯，萃取，分出有机层，水层再用乙酸乙酯萃取两遍，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到1-(2-氟苄基)肼136g，收率97％，无需纯化，直接用于下一步反应。

步骤2：1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的制备

将1-(2-氟苄基)肼(112g，0.8mol)和2-氯-3-吡啶甲醛(112.8g，0.8mol)加入到甲苯(900ml)中，加热到105℃，反应6小时，点板检测原料斑点消失，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，再加入饱和碳酸氢钠调Ph＝10，萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物重结晶得到1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶173.6g，收率95.6％。

步骤3：1-(2-氟苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的制备

将1-(2-氟苄基)肼(159g，0.7mol)加入到四氢呋喃(1000ml)中，加入碘化钾(139.4g，0.84mol)，把碘(177g，0.84mol)溶于四氢呋喃(1300ml)中，滴加到反应瓶中，完毕，加热至80℃，反应4小时，加入饱和亚硫酸钠溶液，搅拌15分钟，至反应液变无色，再加入乙酸乙酯，萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物用无水乙醇重结晶，得到1-(2-氟苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶216.8g，收率88％。

步骤4：1-(2-氟苄基)-3-氰基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶（利奥西呱中间体Ⅰ）

向反应瓶中依次加入1-(2-氟苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(208.3g，0.59mol)，锌粉(3.94g，0.6mol)，dppf(16.4g，0.0885mol)，Zn(CN)2(48.5g，0.41mol)，Pd(PPh3)4(13.6g，0.0118mol)，DMAC2.5L，加热至120℃，反应13h。TLC监测反应完全，加入4LDCM，大量水洗涤。水层DCM萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去一半的溶剂，通过适量的硅胶层，过滤，二氯甲烷洗涤，浓缩得淡黄色固体90.6g，收率63.7％。

主要参考资料

[1] CN201510671525.2 一种利奥西呱中间体的制备方法及其中间体化合物