比克替拉韦的药理作用及用途

背景及概述^[1]

人类免疫缺陷性病毒感染和相关疾病是全世界的主要公共卫生问题。1型人类免疫缺陷性病毒(HIV-1)编码三种病毒复制所需的酶：逆转录酶、蛋白酶和整合酶。虽然靶向逆转录酶和c但是毒性和抗性株的发展限制了它们的有效性。因此，需要能够抑制HIV的复制和当共同给药其它药物时使PXR的活化最小化的新药剂。已发现多环氨基甲酰基吡啶酮化合物比克替拉韦具有抗病毒活性。

比克替拉韦（BIC）是第二代整合酶链转移抑制剂（INSTI），已批准与恩曲他滨和替诺福韦alafenamide固定剂量联合用于HIV治疗，对野生型病毒和具有代耐药性的菌株在体外具有有效的抗病毒活性INSTIs。

药理作用及用途^[2]

作为联合疗法的一部分，比克替拉韦在临床试验中的病毒学抑制率与一线联合抗逆转录病毒药物疗法相当。比克替拉韦已显示出对体外抗药性发展的高度遗传障碍，可以与食物一起服用或不与食物一起服用，并且生物利用度> 70％。血浆半衰期的中位数为18小时，允许每天一次给药。比克替拉韦主要通过细胞色素P450 3A4（CYP3A4）氧化和UDP-葡萄糖醛糖基转移酶1A1（UGT1A1）葡萄糖醛酸苷化清除肝脏。因此，由于比克替拉韦血清暴露显着减少，应避免使用UGT1A1和CYP3A4的强效诱导剂（例如利福霉素/抗惊厥药）。与多价阳离子螯合可降低吸收；否则，药物与药物之间的相互作用很少。比克替拉韦的耐受性良好；腹泻，恶心和头痛是与之相关的主要不良反应。

相关研究^[3]

有研究使用基于培养物的单周期测定法比较了整合酶抑制剂比克替拉韦对HIV-1和HIV-2的活性。对于9个HIV-1分离株，EC50值范围为1.2至2.5nM，对于15个HIV-2分离株，EC50值范围为1.4至5.6nM。HIV-2整合酶突变体G140S/Q148R和G140S/Q148H分别对比昔韦韦有34倍和110倍的抗性。其他与抗药性相关的突变使比昔韦韦敏感性下降≤5倍。研究结果表明，应在HIV-2感染者中评估基于比克替拉韦的ART。

制备^[1]

步骤1：将悬浮在乙腈(36mL)和乙酸(4mL)中的1-(2，2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-6-(甲氧基羰基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(1-A，3.15g，10.0mmol)用甲烷磺酸(0.195mL)处理。将该混合物加热至75℃。在7小时之后，将粗混合物冷却，并贮存在-10℃下三天。将粗混合物再加热至75℃2小时，冷却，用于下一步中而无需纯化。LCMS-ESI+(m/z)：C19H21F2N2O7的[M+H]+理论值：288.07；实测值：288.1。

步骤2：将粗1-(2，2-二羟基乙基)-5-甲氧基-6-(甲氧基羰基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(16.8mL来自步骤1的粗混合物，约4mmol)与(1S，3R)-3-氨基环戊醇(0.809g，8mmol)混合，用乙腈(16.8mL)稀释，并用碳酸钾(0.553g，4mmol)处理。将反应混合物加热至85℃，搅拌15分钟，冷却至环境温度并再搅拌16小时。加入HCl(50mL，0.2Maq)，并用二氯甲烷萃取透明的黄色溶液三次。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩至黄色固体。从二氯甲烷/己烷中沉淀物粗物质，得到呈浅米色粉末的期望中间体15-B。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.72(s，1H)，5.42(dd，J＝9.6，4.1Hz，1H)，5.09(s，1H)，4.72(dd，J＝13.0，3.7Hz，1H)，4.57(s，1H)，4.09(dd，J＝12.5，9.6Hz，1H)，3.83(s，3H)，1.92(s，3H)，1.78(m，2H)，1.62-1.47(m，1H).LCMS-ESI+(m/z)：C15H17N2O6的[M+H]+理论值：321.11；实测值：321.2。

步骤3：将化合物15-B(38mg，0.12mmol)溶解在1mL的乙腈中，用2，4，6-三氟苯甲基胺(34mg，0.21mmol)、HATU(50mg，0.13mmol)、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(23mg，0.18mmol)处理，并在室温下搅拌2小时，其后LCMS分析显示化合物15-B完全消耗且中间体45-A形成。将反应混合物进行到下一步中。

步骤4：向前述步骤的粗反应溶液中加入MgBr2(55mg，0.30mmol)。在50℃下搅拌反应混合物1小时，用10％HCl水溶液酸化，分配在水溶液和二氯甲烷之间，并用二氯甲烷萃取水相。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过HPLC(含有0.1％TFA调节剂的ACN/H2O)纯化，得到化合物45比克替拉韦。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.37(s，1H)，10.37-10.25(m，1H)，8.37(s，1H)，7.14(t，J＝8.7Hz，2H)，5.37(dd，J＝9.5，4.0Hz，1H)，5.02(s，1H)，4.66-4.40(m，4H)，3.95(dd，J＝12.8，9.6Hz，1H)，1.87(s，4H)，1.77(d，J＝11.9Hz，1H)，1.50(dt，J＝11.8，3.2Hz，1H)。LCMS-ESI+(m/z)：C21H19F3N3O5的[M+H]+理论值：450.13；实测值：450.2。

主要参考资料

[1] Bictegravir， a novel integrase inhibitor for the treatment of HIV infection.

[2] Comparison of the Antiviral Activity of Bictegravir Against HIV-1 and HIV-2 Isolates and Integrase Inhibitor-Resistant HIV-2 Mutants.

[3] CN201380073134.X多环?氨基甲酰基吡啶酮化合物及其药物用途