人参皂苷

【背景及概况】^[1][2]

天然产物在预防与治疗各种复杂性疾病，尤其是慢性疾病拥有的独特优势，引起全球的关注。人参属作为五加科植物中的一个小属，囊括了许多重要的药用植物，如当今世界上最广为人知的人参 、三七 、西洋参等植物，已具有悠久的使用历史。可用于心血管、内分泌、精神类等疾病治疗，其中人参皂苷是人参、三七、西洋参等五加科植物的重要生物活性成分。

人参皂苷属于四环三萜类皂苷成分，是人参的主要成分。人参根含总皂苷量约4%，须根中含量较主根高，是十余种皂苷的混合物，人参叶中也含有一定量的 皂苷。人参皂苷是以人参萜二醇和人参萜三醇为主要皂苷元，人参的药用价值也以它们组成的皂苷含量而定，以此而论，白参、花旗参、朝鲜人参的人参皂苷质量。人参皂苷可以人参的茎、花、叶等次要部位为原料提取，以乙醇抽提。人参皂苷为白色或淡黄色 无定形粉末，一般含有2～4个糖基，可溶于甲醇、乙醇和热丙酮，有旋光性。人参皂苷很早就被用作皮肤外用剂并有显著的临床效果。人参皂苷易透过皮肤表层而为真皮吸收，能扩张末梢血管，增加血流量，促进纤维类细胞的增殖，使皮肤组织再生并增强其免疫作用。如人参皂苷Rb₂型有显著的细胞生长活性，可以此作表皮生长因子使用，也可治疗并防止粉刺的发生。人参皂苷通过激活人体内的氧化还原酶的活性而呈抗氧化性，可防止皮肤老化，与外加酶合用也可增加其效果。人参皂苷也是生发护发的增强剂，对灰发的防治有一定疗效。

【分类】^[3]

按人参皂苷的结构类型，可分为四环三萜类的达玛烷型和五环三萜的齐墩果烷型。按四环母核上 C-3、C-6、C-12、C-20 四个羟基中无或有C6-OH，可分为原人参二醇型和原人参三醇型：由于 I-1 和 I-2 型的 C-20 手性碳取代位置的差异，又进一步分为 20S 和 20R型。迄今为止，从人参中共分离鉴定了 70 个三萜皂苷类化合物，包括了水参、生晒参等与红参共有的成分和各自特有的成分。人参皂苷 Rb1、Rb2、Rc、Rd、Re、Rg1、Rg2是水参、生晒参和红参的主要成分，人参皂苷 Rh1、Rh2、Rg3、Rg5、Rg6、Rs4-Rs7、Rk1-Rk3等是红参的特有成分；人参皂苷 Rh1、Rh2、Rg3是 人参皂苷Rg2、Rg3、Rd 的脱糖基化产物，人参皂苷 Rg5和 Rg6分别是人参皂苷 Rg3和 Rg2的脱水产物，人参皂苷Rs1、Rs2、Rs3分别是人参皂苷 Rb2、Rc、Rg3的乙酰化产物。

【合成】^[4]

近年来，关于人参皂苷生物合成途径及其反应机制的研究已取得了一些进展，为通过合成生物学技术生产人参皂苷奠定了基础。人参皂苷生物合成途径包括 20 余步连续的酶促反应：

其中的关键酶有 3-羟基-3-甲基戊二酰CoA 还原酶 (HMGR)、法呢基焦磷酸合酶 (FPS)、鲨烯合酶(SS)、鲨烯环氧酶 (SE)、达玛烯二醇-II 合酶(DS) 、β-香树素合酶(AS)、细胞色素 P450 (CYP450) 和糖基转移酶 (GT) 等。

【药理作用及应用】^[5]

1. 抗动脉粥样硬化， 保护血管内皮

冠状动脉粥样硬化性心脏病是动脉粥样硬化引起血管内皮损伤功能障碍继而导致全身器官病变的最常见类型之一，严重危害人类的健康，具有极高的致残及致死率。人参皂苷 Rg1 对凝血酶、二磷酸腺苷(ADP)、胶原蛋白和U46619（血栓素类似物）诱导的体外血小板聚集及活化具有抑制作用，其机制与抑制细胞外信号调节激酶ERK通路相关，且发现其对体内血栓形成具有抑制效应。人参皂苷Rp1 对胶原蛋白诱导的血小板活化及血栓形成具有良好抑制效果，其机制可能与血管扩张刺激磷蛋白(VASP)的激活， 抑制 ERK2 和 p38(-MAPK)通路相关。

2. 抗心律失常

对豚鼠心脏作逆向灌流分离心肌细胞，采用全细胞电压钳技术进行实验，发现 Rb1 对 ICa2+电流有明显的阻滞作用，且在 100，200，300，400  μmol/L 范围时呈剂量依赖关系。使用含人参皂苷 Rb1 40μmol/L的细胞外液灌流分离出的大鼠心室肌细胞，并使用全细胞膜片钳技术记录心室肌细胞 L 型钙电流(IcaL)和瞬时外向钾电流(Ito)，研究发现，人参皂苷 Rb1 对 IcaL 和 Ito具有显著抑制作用，但不改变 L型钙电流的通道动力学。使用异丙肾上腺素诱导家兔产生触发性室性心律失常(TVA)模型，结果发现人参皂苷 Re 3 个剂量组（5，10，20 mg/kg）均能使ISO 所致TVA 转为窦律，药物的剂量越大维持窦性节律的时间越长，同时人参皂苷 3 个剂量组对血流动力学的影响呈负相关。采用全细胞膜片钳技术发现人参皂苷 Re 10、100 μmol/L能够抑制心肌细胞钠电流和内向整流的钾电流，表明人参皂苷 Re 能够抑制心室肌细胞电压依赖性的钠通道、瞬时外向钾通道和内向整流钾通道电流发挥抗心律失常的作用。以人参总皂苷 40 mg/kg 的剂量作用于蟾酥致小鼠心律失常模型 10 min后，能显著抑制 QRS 时程增宽及 T 波幅度加大，降低室性心律失常发生率，显著延长小鼠存活时间。

3. 抗心肌缺血、保护心肌

体外实验研究方面，应用人参皂苷对Langendorff 离体心脏缺血再灌注模型的干预发现，40~160 mg/L 浓度范围内的人参皂苷预处理和 80 mg/L 后处理对大鼠离体心脏缺血再灌注损伤具有一定的保护作用，其中以 80mg/L 预处理及后处理的效果更显著。人参总皂苷还可明显提高缺血再灌注心肌的冠脉流量且呈剂量依赖性，其机制可能与人参皂苷激活了 PI3K/Akt-e NOS 通路同时增加了 NO的释放相关。 研究还发现， 不同剂量的人参皂苷Rb1 (100，200 和 400 μmol/L)可抑制缺血心室肌细胞钙离子通道的开放，随药物浓度增加钙电流显著降低，呈现浓度依赖性，推测人参皂苷 Rb1 抗心肌缺血的机制可能与其缩短缺血心肌细胞 AP 时程和抑制钙通道的作用相关。

4. 抑制心室重构

将人参皂苷Rb按不同剂量(25，50及100mgkg1天1)给大鼠连续灌胃6周发现人参皂苷Rb对大鼠心室重构具有保护作用， 可能与其具有改善左心收缩和舒张功能，增强抗氧化酶活性，减少自由基及缩血管活性物质对心肌的损伤，纠正血浆前列环素PGI2/血栓素A2失衡等机制有关。给予急性心肌梗死AMI后左室重构大鼠模型腹腔注射Rb1(2 mg/kg)4周后，发现人参皂苷Rb1对AMI大鼠左室重构具有治疗作用，其作用机制可能与抑制肾素-血管紧张素系统RAS活性有关。

5.其他

随着对于人参及其复发制剂研究的不断深入，目前发现其除具有上述心血管药理效应外，尚有研究发现其具有一定的对抗某些药物的心脏毒性或对接受心脏手术后的机体产生一定保护性效应。使用人参皂苷Rd注射液(30mg/kg)对雌性SD鼠预处理30 min 后，微量泵泵入布比卡因2mg/kg/min进行实验。最终结果显示，人参皂苷预处理显著提高了机体血氧浓度和血氧饱和度，提示人参皂苷预处理能够增加局麻药心脏毒性末期抢救成功率。临床研究观察，人参皂苷混合物1.35mg/kg可减弱接受手术治疗的先天性心脏病患儿的胃肠道黏膜损伤，同时可抑制相关炎症反应。细胞实验研究发现，附子配伍不同比例的人参可抑制附子对心肌细胞的毒性作用，其中附子-人参配比为1：0.5时，人参可有效地抑制附子的毒性作用。人参皂苷Rb3可通过雌激素受体的介导发挥抗ox-LDL对内皮细胞的损伤作用，其作用效应与17-雌二醇相似。

【参考文献】

[1] 宋丽雅，何聪芬 编著。化妆品植物功效添加剂的研究与开发。北京：中国轻工业出版社

[2] 权恺, 刘群, 李萍, 等. 人参皂苷抗癌活性的最新研究进展[J]. 医学研究生学报, 2015, 28(4): 427-431.

[3] 杨鑫宝, 杨秀伟, 刘建勋. 人参中皂苷类化学成分的研究[J]. 中国现代中药, 2013 (5): 349-358.

[4] 杨金玲, 高丽丽, 朱平. 人参皂苷生物合成研究进展[J]. 药学学报, 2013, 48(2): 170-178.

[5] 孙莹莹, 刘玥, 陈可冀. 人参皂苷的心血管药理效应: 进展与思考[J]. SCIENTIA SINICA Vitae, 2016, 46(6): 771-778.