Octreotideacetate的用途

概述^[1]

Octreotideacetate中文名醋酸奥曲肽。醋酸奥曲肽(OctreotideAcetate)是由八个氨基酸组成的合成多肽，其化学名为：D-苯丙氨酰-L-半胱氨酰-L-苯丙氨酰-D-色氨酰-L-赖氨酰-L-苏氨酰-N-[(1R，2R)-2-羟基-1-(羟甲基)丙基]-L-半胱氨酰胺环(2→7)-二硫键醋酸盐。自1973年Brazeau等从羊下丘脑中分离出生长抑素(Somatostatin，ST)以来，对ST的产生、分布及生物活性作了大量研究，并测定了它的一级结构。在1982年，瑞士Sandoz药厂(现为NovartisCo.)合成了新一代长效型生长抑素类似物醋酸奥曲肽(Octreotide，Sandostatin，SMS201-995，以下简称奥曲肽)。它是一个以ST相同，并除去了ST中6个氨基酸。它可与广泛存在于中枢神经系统、垂体和胰腺β细胞等处的ST受体结合产生生物学效应，而且抑制生长激素(GH)、胰岛素、胰高血糖素、胃酸分泌均比ST强，特异性也较高。

用途^[2]

研究证明，本品对下列情况有抑制作用：1.由精氨酸、运动以及胰岛素性低血糖刺激引起的生长激素(GH)的释放。2.餐后的胰岛素、胰高血糖素、胃泌素、胃肠胰系统其他肽的分泌，以及由精氨酸引起的胰岛素和胰高血糖素的分泌。3.由促甲状腺素释放激素(TRH)刺激引起的促甲状腺素的释放。在肢端肥大症患者中，本品能降低GH和/或生长素介质C的血浆浓度。本品能明显减轻大多数患者的临床症状如头痛、皮肤增厚、软组织肿胀、多汗、关节痛和感觉异常等。另外本品可使某些垂体大腺瘤的瘤体缩小。在胃肠胰内分泌系统肿瘤患者中，本品可改善临床病情，减轻多种临床症状。

主要用于经手术、放射治疗等治疗失败的肢端肥大症患者，用以控制症状，降低GH及生长素介质C的血浓度。本品也适用于不能或不愿手术的肢端肥大症患者，以及放射治疗尚未生效的间歇患者。用以解除与胃肠胰内分泌肿瘤有关的症状。另对类癌瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、生长激素释放因子瘤等有效。

制备^[3]

采用固相多肽合成法，使用逐步缩合的战略合成Octreotideacetate：

1)Fmoc-Thr-OH(1)的合成

将63mL水、63mL丙酮、4.2g(35.3mmol)苏氨酸、3g(5.5mmol)碳酸氢钠室温搅拌30min后加入Fmoc-OSu12g(35.6mmol)中，反应过夜。反应完成后，粗品经硅胶G柱色谱纯化，洗脱剂为氯仿-甲醇(V∶V=7∶1)，得化合物1纯品12g，收率97%，mp134～136℃。

2）Fmoc-Thr-CH2OH(2)的合成

将3g(8.8mmol)化合物1溶于无水四氢呋喃88mL中，冰浴搅拌下滴加BH3-THF溶液88.6mL(1mol/L，88.3mmol)，冰浴下反应8h后，加入1mol/L盐酸水溶液100mL，搅拌反应1h。粗品经硅胶G柱色谱纯化，洗脱剂为乙酸乙酯-石油醚(V∶V=1∶1)，得化合物2纯品1g，收率34%，mp100～102℃。

3）Fmoc-Threoninolp-carboxybenzacetal(3)的合成

将0.31g(0.94mmol)化合物2、对-羧基苯甲醛0.14g(0.94mmol)及0.01g对-甲苯磺酸溶于30mL氯仿中，回流反应5h后粗品用石油醚-乙醚(V∶V=1∶1)重结晶，得化合物3纯品0.41g，收率94%，mp86～88℃。

4）Fmoc-Thr-ol-Acetal-Resin(4)的制备

将459mg(1mmol)化合物3、DCC251mg(1.2mmol)、HOBt181mg(1.2mmol)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)40mL冰浴下反应30min，再室温反应2h后滤入装有Rink Amide树脂446mg(0.25mmol，0.56mmol/g树脂)的固相肽反应器中，室温振荡过夜。树脂洗涤后，干燥得895mg化合物4，偶合率为98%。

5）奥曲肽(5)的固相合成

将895mg(0.25mmol)化合物4用6mL哌啶-DMF(V∶V=1∶5)脱Fmoc保护基，洗涤后，分别加入后续氨基酸残基(1mmol)、DCC251mg(1.2mmol)、HOBt181mg (1.2mmol)、HBTU453mg(1.2mmol)、DIEA0.2mL(1.2mmol)及NMP40mL合成目标肽。用TFA混合溶液切脱树脂肽，滤液中加入乙醚，有沉淀析出，过滤，干燥得还原型奥曲肽5粗品250mg，收率98%。ESI-MSm/z：1021.1[M+]，实际相对分子质量为1021.1。

6）氧化型奥曲肽(6)的合成

将还原型奥曲肽5粗品300mg用水稀释成1×10-4mol/L后，用1mol/L氨水调pH至8.0，室温搅拌3d。然后用1mol/L醋酸溶液将反应液pH调至4.5，冻干得氧化型奥曲肽6粗品240mg，收率80%。ESI-MSm/z：1019.7[M+]，实际相对分子质量为1019.3。

7）醋酸奥曲肽（Octreotideacetate）的合成

将50mg氧化型奥曲肽6粗品经C18RPHPLC，采用梯度洗脱，A：三氟乙酸-水(V∶V=0.1∶100)；B：三氟乙酸-乙腈-水(V∶V∶V=0.1∶70∶30)，紫外监测，收集产物峰，加入醋酸调pH至3，冻干得醋酸奥曲肽纯品25.4mg，收率45%。IR(KBr)σ：3288，3061，2972，2930，1651，1538，1456，1405，1341，1235，1100，1080，745，701，653cm-1。

主要参考资料

[1] CN201710259895.4醋酸奥曲肽注射液药物组合物和醋酸奥曲肽

[2] 临床常用药物

[3] 醋酸奥曲肽的固相合成