盐酸阿奇霉素的应用

背景及概述^[1][2]

盐酸阿奇霉素的前体为阿奇霉素，为1989年上市的个具有全新治疗学特点的大环内酯类抗生素，具有良好的抗菌活性及安全性，临床上广泛用于成人及儿童抗感染治疗，为世界药学和医学界专家所肯定。

盐酸阿奇霉素(Azithromycin)是一种新型的大环内酯类抗菌药，其结构与红霉素相似，但其抗菌谱较红霉素更广，抗菌活性更强，化学性质更稳定。它是由Bright(美国专利4,474,768)和Kobrehel等(美国专利4,517,357)首先发现，主要口服给药用于因细菌引起的感染。

理化性质^[1]

盐酸阿奇霉素(Azithromycin AZM，C38H72N2O12·2HCl)是一种半合成的红霉素衍生物，也是个氮环内酯抗生素，具有广谱抗菌作用。其结构式如下：

阿奇霉素与临床上应用广泛的大环内酯类抗生素红霉素相比，具有以下优越性：(1)良好的药物动力学特性；(2)广谱的抗性传播疾病(STD)病原体活性(3)不良反应较轻微，发生率低；(4)无重要的临床药物相互作用，老年患者、轻中度肾功能不全患者无需调整剂量；(5)简单易行的治疗方案，明显提高病人坚持服药治疗的顺应性。

应用^[3]

盐酸阿奇霉素是一种属于大环内酯的抗生素，盐酸阿奇霉素为15元环新型大环内酯类抗生素，结构上与红霉素类似，不同的是内酯环的9位上有甲基氮。阿奇霉素的作用机理与红霉素相似，通过抑制细菌蛋白质的合成而起作用，且具有抗菌谱广、不良反应小等优点。盐酸阿奇霉素的研制开发始于20世纪50年代初期的红霉素的发现，继之为吉他霉素等16元环大环内酯类，嗣后为与红霉素同属于14元环的、对胃酸的稳定性提高、吸收率增加、副作用减轻的被称之为新大环内酯类的罗红霉素和克拉霉素，接着又研制开发盐酸阿奇霉素。目前盐酸阿奇霉素开发的剂型比较齐全，如胶囊剂、片剂、颗粒剂、糖浆剂、微囊剂、悬胶制剂、干混悬剂和注射剂等。由于盐酸阿奇霉素疗效好，毒副作用低，加上其优良的药代动力学特点，因此，近年来广泛地被国内临床所使用，而且用量仍呈逐年上升趋势。

盐酸阿奇霉素对G‑球菌，G‑杆菌及厌氧菌有较强的抗菌作用，对卡他布氏球菌、淋病奈瑟球菌、沙门菌、志贺菌、肺炎杆菌、弯曲杆菌、流感杆菌、嗜肺军团菌、产气荚膜梭菌及厌氧球菌的抗菌作用也较红霉素强。对出血败血性巴斯德菌、耶尔森菌、肺炎支原体、鹦鹉热支原体、梅素螺旋体、包柔螺旋体以及组织内阿米巴等也有明显的作用。盐酸阿奇霉素对某些细菌还有明显的杀菌作用。实验表明，盐酸阿奇霉素4小时内能快速杀灭99.9％的流感嗜血杆菌，能杀灭肺泡巨嗜细胞内的嗜肺军团菌，而红霉素只具有抑菌的作用。从动物感染模型观察到，在高浓度时盐酸阿奇霉素对肺炎球菌、肺炎杆菌、流感杆菌及大肠杆菌等均呈现体内杀菌活性。

与其他大环内酯类比较，盐酸阿奇霉素具有高度的抗流感杆菌、卡他莫拉菌的活性，易进入组织及中性粒细胞、巨噬细胞等吞噬细胞内，1日1次连用3日即可，高龄者和肾功能障碍时仍可按常规剂量给药，很少像其他大环内酯类那样与别的药物有相互作用等特点。盐酸阿奇霉素在治疗上、下呼吸道感染性疾病中发挥重要作用。盐酸阿奇霉素在欧美肺炎诊治指南中作为首选药物，在日本的社区获得性肺炎诊治指南中则作为非典型肺炎的首选药物。

制备^[2]

方法一：

在100ml的反应瓶中，加入阿奇霉素10g(13.4mmol)，乙醇60ml，搅拌溶解，冰水浴冷却至0～5℃，缓慢通入HCl气体至反应液的pH值为5.0～5.5之间，保温反应0.7小时，得盐酸阿奇霉素粗品溶液，加入活性炭0.2g搅拌50分钟，脱炭，过滤，加入80ml异丙醚，析出晶体，离心，所得固体用异丙醚洗涤，60℃真空干燥得白色固体(盐酸阿奇霉素)11.3g，收率：95.9％，有关物质小于2％，m.p.187-192℃

C38H72N2O12·2HCl地元素分析

理论值8.63Cl％

实测值8.43Cl％。

方法二：

向一干净的反应容器中加入无水甲醇6000g、将无水甲醇用冰盐水冷却至‑2℃，开启搅拌；将阿奇霉素碱1000g加入无水甲醇中，继续搅拌，将反应液用冰盐水冷却至‑6℃；滴加无水氯化氢乙醇，控制反应液温度为‑6℃，精确测定反应体系的PH值为6.1，停止滴加无水氯化氢乙醇；控制反应液温度恒定为‑5℃，搅拌4小时；经离心甩滤，用无水甲醇洗涤，烘干后得到盐酸阿奇霉素958g，产率87.8％。

主要参考资料

[1] 李战. (2006). Hplc测定盐酸阿奇霉素及其有关物质. 中国药科大学学报, 37(1), 91-92.

[2] 黎玲, 王东凯, 高斐, & 庄润. (2005). 盐酸阿奇霉素注射液的处方及制备工艺研究. 中国药剂学杂志(网络版)(4), 175-178.

[3] 王翠云, & 张红燕. (2014). 盐酸阿奇霉素注射液的制备工艺与质量研究. 黑龙江科技信息(32), 14-14.