蒺藜皂甙的药理作用是什么

【背景及概况】^[1][2][3]

蒺藜科蒺藜属植物，一年生草本，一般生于荒丘、田边、路旁，分布于全国各地，长江以北最普遍。该植物为一传统中药，具活血祛风、平肝解郁、明目、止痒功效，用于治疗头痛、头晕、目赤多泪、气管炎、高血压、皮肤瘙痒、风疹等症。中药蒺藜，国家《药典》记载为蒺藜科植物蒺藜的干燥成熟果实，别名刺蒺藜、硬蒺藜、白蒺藜，，功能“平肝解郁，活血祛风，明目，止痒。用于头痛眩晕，胸胁胀痛，乳闭乳痈，目赤翳障，风疹瘙痒”。蒺藜的花、苗、根，也有药用记载。蒺藜化学成分的研究始于20世纪60年代，自80年代以来，我国对蒺藜也进行了研究，以蒺藜总皂甙为主要成分的制剂心脑舒通已用于临床。迄今已证实蒺藜主要含有皂甙类、黄酮类、生物碱、多糖类等化合物，其它尚含甾醇类、氨基酸类、萜类、脂肪酸、无机盐等成分。

蒺藜皂甙是蒺藜的主要有效成分，蒺藜所含的甾体皂甙分为螺甾醇和呋甾醇两类，螺甾醇含量较高，极性小，易结晶；呋甾醇含量较低，水溶性较大，不易结晶。蒺藜主要化学成分为甾体皂甙、蒺藜多糖、生物碱、黄酮类和氨基酸等化合物等。近年来蒺藜皂甙的生物活性研究表明，甾体皂甙作为蒺藜的主要成分之一，具多种生物活性，主要集中在降血糖、抗衰老、调节血脂、抗菌、抗癌、对心脑血管系统作用等方面，以蒺藜皂甙为主要成分的制剂心脑舒通胶囊已用于临床，主要用于预防与治疗动脉粥样硬化引起的心脑血管疾病疗效明显。

【成分】^[4]

目前，从蒺藜中分离得到的甾体皂甙类成分主要有：海柯皂甙元-3-O-β-D-吡喃葡萄糖基 (1→4)-Β-D-吡喃半乳糖苷、海柯皂甙元-3-O- Β- D-吡喃葡萄糖 (1→ 2) -Β-D-吡喃葡萄糖 ( 1→4) -Β-D-吡喃半乳糖苷、海柯皂甙元-3-O-Β-D -吡喃木糖 (1→3) -Β-D -吡喃葡萄糖 (1→4 )-Β-D -吡喃半乳糖苷、海柯皂甙元-3-O-Β-D -吡喃葡萄糖基 (1→2) - [Β-D -吡喃木糖 (1→3) ]-Β-D-吡喃葡萄糖基 (1→4)-Β-D -喃半乳糖苷苷、替告皂甙元-3 -O -Β -D -吡喃葡萄糖 ( 1→4) - Β - D -吡喃半乳糖苷、替告皂甙元-3-O-Β -D-吡喃木糖 ( 1→2 )- [ Β-D -吡喃木糖 (1→3 ) ] -Β-D-吡喃葡萄糖 ( 1→ 4 )- [ A - L-吡喃鼠李糖 ( 1→2 ) ] -Β-D -吡喃半乳糖苷、替告皂甙元-3-O-Β-D -吡喃葡萄糖 ( 1→2) - [Β-D -吡喃木糖 (1→3) ] -Β-D-吡喃葡萄糖 (1→ 4) -Β-D -吡喃半乳糖苷、26-O-Β-D -吡喃葡萄糖-3Β， 5A， 25R -呋甾-22 -甲氧基-3-0-Β-D-吡喃木糖 ( 1→2 )-[ Β-D-吡喃木糖 ( 1→3 ) ]-Β-D-吡喃葡萄糖 ( 1→4 ) - [ A-L-吡喃鼠李糖 ( 1→2 ) ] - Β-D -吡喃半乳糖苷、25R-螺甾- 4 -烯- 3，6，12 - 三酮( 25R - spirostan- 4- ene - 3，6，12 - trione )、[ 5A，25R ] -螺甾-3，6，12 -三酮、25R- spirostan-4 -ene - 3，12 - dione( 25R -螺甾- 4 -烯- 3，1 2 -二酮)、延龄草苷、薯蓣二葡萄糖苷、薯蓣素、纤细薯蓣苷、原薯蓣苷、原纤细薯蓣苷、蒺藜苷 F、新海柯皂甙和 Teibulosin、海柯酮、奇枯巴皂甙等皂甙和薯蓣皂甙元、罗斯考皂甙元、绿莲皂甙元、3 -脱氧薯蓣皂甙元、海柯皂甙元、替告皂甙元、提果皂甙元、新曼诺皂甙元、吉托皂甙元、新曼诺皂甙元、支脱皂甙元、新支脱皂甙元等皂甙元。

【提取分离】^[4]

1. 提取：由于蒺藜皂甙极性较强， 一般选择极性较大的溶剂提取。常用的有乙醇（70% ~ 80%）、水。

2. 富集纯化：采用大孔吸附树脂树脂法通过水洗除去提取液中的糖、氨基酸等水溶性成分，再用不同浓度的乙醇洗脱对蒺藜皂甙进行富集和初步纯化。

3. 分离：蒺藜皂甙的分离主要采用硅胶柱层析、制备薄层、制备 HPLC等方法。

【药理作用】^[3]

1. 抗癌作用

蒺藜皂甙在体外能抑制ΒEL7402 细胞的增殖并能诱导细胞凋亡。蒺藜皂甙对 786-O 细胞有明显的体外生长抑制作用，存在明显剂量依赖关系，并通过影响细胞周期及下调 Βcl-2 蛋白表达而诱导细胞凋亡。 蒺藜皂甙对过氧化氢诱导大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞( PC12) 凋亡的保护作用机制，结果发现与模型组比较，蒺藜总皂甙组随着剂量的增加 PC12 细胞存活率提高，凋亡比率下降，线粒体膜电位回升，Βcl-2表达增加，而 Βax 的表达降低。表明蒺藜总皂甙可抑制 H₂O₂诱导的 PC12 细胞凋亡，其机制可能与抑制线粒体途径的细胞凋亡有关。

2. 耐缺氧损伤及增强免疫功能

采用二甲苯致小鼠耳壳肿胀的方法，研究小鼠耐缺氧和抗疲劳游泳实验，表明刺蒺藜提取物对二甲苯所致小鼠耳壳肿胀有明显抑制作用，延长缺氧情况下小鼠的存活时间及负重情况下小鼠的游泳时间与对照组比较有均显著性差异。表明刺蒺藜提取物具有一定的抗炎、耐缺氧及抗疲劳作用。蒺藜皂甙能明显缩短 AlCl₃致阿尔茨海默病大鼠寻找平台的时间，降低 tau 蛋白磷酸化水平，有效改善因 AlCl₃所致的大鼠空间记忆障碍。采用 D-半乳糖衰老模型，研究蒺藜皂甙抗衰老作用机制，表明蒺藜皂甙能有效地促进衰老小鼠的学习记忆能力。蒺藜皂甙对大鼠脑缺血/再灌注损伤具有保护作用。 蒺藜皂甙能明显提高记忆障碍小鼠的学习记忆能力，减少健忘。

3. 对视网膜神经细胞和中枢系统的保护作用

1）对视网膜神经节细胞的保护作用：观察不同浓度蒺藜皂甙对体外培养的大鼠视网膜神经节细胞存活率的影响试验，用 MTT 法检测发现，蒺藜皂甙浓度在 10^-7g/L 时能增加共培养鼠视网膜神经节细胞在体外的存活率，可以促进混合培养 RGCs 生长的作用。 蒺藜皂甙浓度高于 10^-7g/L 会降低共培养鼠视网膜神经节细胞在体外的存活率。 由此可见蒺藜皂甙在一定浓度时具有明目功能。

2）对中枢系统的保护作用：采用脑缺血模型，观察蒺藜皂甙对大鼠脑缺血后线粒体膜电位和 Βcl-2 m RNA、Βaxm RNA 表达的影响试验研究，显示蒺藜果皂甙能够保持线粒体膜电位，阳性药物组和蒺藜果皂甙高、低剂量组能明显增加 Βcl-2 蛋白表达，降低 Βax 蛋白表达水平，充分说明蒺藜果皂甙能够抑制神经细胞的凋亡。蒺藜皂甙可降低缺氧-复氧诱导细胞凋亡的发生，引起细胞内钙离子浓度增高，从而抑制细胞凋亡的发生，其机制与维持线粒体膜电位的稳定，抑制 caspase 酶活性，降低 Βax 蛋白表达有关。蒺藜皂甙对阿尔茨海默病动物模型神经细胞也具有较好的改善作用。对 118 例缺血性脑卒中后出现神经功能缺损患者的临床试验表明，蒺藜总皂甙在治疗缺血脑卒中，可降低血黏度，患者的神经功能重建疗效满意，不良反应少，患者的耐受性好，安全性优于肠溶阿司匹林。

4. 心脑血管系统作用

1）降血糖血脂及抗动脉硬化作用：通过对自发性高血压大鼠( SHR) 血压和主动脉中血管性血友病因子( vWF) 表达的影响实验研究，发现蒺藜有效组分可降低 SHR 大鼠收缩压，有下调 SHR 血管 vWF 蛋白表达的作用。白蒺藜有效组分治疗高血压病，其作用可能是通过降低血压，调控 vWF 而达到保护血管内皮的作用。研究发现蒺藜皂甙能显著降低正常小鼠和四氧嘧啶致糖尿病小鼠的血糖水平及糖尿病小鼠血72清甘油三酯水平，降低血清胆固醇含量，显著提高血清 SOD 活力。表明蒺藜皂甙具有明显的降血糖作用。研究发现蒺藜皂甙可以抑制大鼠餐后血糖水平的升高，是由其对小肠 α-葡萄糖苷酶的抑制作用实现的。蒺藜皂甙能增加预防小鼠高脂血症模型肝组织中 HL 和 LPL 脂酶活性，降低脂肪组织与肌肉组织中 LPL 的活性比值，这一作用与降低血浆胆固醇水平和预防高脂血症密切相关。

2）抗脑缺血作用：以电阻法阻断大鼠大脑一侧中动脉造成局灶性脑缺血模型，观察蒺藜皂甙对脑梗死面积及行为评分的影响，表明蒺藜皂甙具有一定的抗脑缺血作用，作用机理可能与降低血小板聚集性及抗凝血作用有关。心脑舒通胶囊保护受损的脑组织，其机制可能与降低脑组织神经细胞凋亡，调节凋亡调控因子的蛋白表达有关。通过高压氧对急性脑梗死患者近远期疗效及其再发的影响试验研究，发现蒺藜皂甙有明显提高脑梗死患者远期疗效和预防脑梗死再发的作用，并且在此方面与 HΒOT 高压氧有显著的协同作用。

3）保护心肌作用：通过模拟缺血再灌注模型，表明蒺藜皂甙可减轻缺血再灌注对心肌细胞的损伤程度，对心肌细胞具有直接的保护作用。蒺藜皂甙对大鼠实验性急性心肌缺血有保护作用。蒺藜皂甙对阿奇霉素诱导大鼠乳鼠心肌细胞具有保护作用，可减轻心肌细胞损伤，抑制其凋亡，作用机制与抗自由基作用有关，并进一步报道了蒺藜皂甙单体 Β 可减轻心肌细胞缺氧/复氧损伤，抑制心肌细胞凋亡，具有肌细胞保护作用，其机制与抗自由基作用有关。蒺藜皂甙能降低细胞凋亡率，对 H₂O₂损伤大鼠心肌细胞具有明显保护作用。蒺藜皂甙抗心肌细胞凋亡的作用机制可能与激活蛋白激酶 C Eplison 亚型后抑制线粒体依赖的凋亡有关。

【应用】^[1]

1. 抗动脉粥样硬化

应用Triβusaponin可预防和治疗动脉硬化，可显著改善病人的自觉症状，优于己知的抗动脉硬化药。

2. 对冠心病心绞痛的治疗　

采用三维超声心动图检查冠心病心绞痛患者服用银蒺胶囊（银杏叶与蒺藜的复合制剂）前后左心室收缩功能的变化，总有效率为85.7%，左心室射血分数升高，其中收缩早期和晚期射血数均升高，左心室节段收缩率<5%的心肌范围显著降低，说明本药能改善心肌缺血，提高患者左心室收缩早、晚期收缩功能。临床观察证明，心脑舒通（蒺藜皂甙制剂）具有扩张冠状动脉，改善冠脉循环，提高耐缺氧的能力，预防垂体后叶及异丙肾上腺素所诱发的缺血性ECG变化，并抑制血小板聚集。还可升高HDL，降低血浆比粘度，促进红细胞在血浆中的运行速度，疏通微循环，进而恢复异常ECG，减轻冠心病心绞痛及胸闷等症状。

3. 脑血管障碍性疾病的治疗　

血液流变性异常是造成脑血供不足和缺氧的原因之一，是反应血液、血管和心脏三者功能和结构变化的综合指标。用心脑舒通（蒺藜皂甙制剂）片治疗脑血栓形成30例，Tid，3片/日，4周为一疗程。治疗后总胆固醇和HDL-C均明显降低，血液流变性指标均有所改善，其中全血高切粘度、全血低切粘度、血浆粘度均显著下降。经过7个月的临床验证，总有效率达93.33%。以912-II片（以蒺藜皂甙有效成分制成）治疗脑动脉硬化和脑梗塞患者40例，每次45mg，Tid，12周为一疗程，治疗后血清TG、HDL显著下降，全血比粘度、纤维蛋白原Fg、红细胞压积PCV、血小板聚集率也显著下降，同时头痛头晕、胸闷胸痛、心悸等症状也明显改善。表明912-II片能改善血液流变性、调节血小板功能，抗血栓形成，缓解微循环障碍，能显著缓解脑血管障碍患者的临床症状。

4. 对肺心病急性期的治疗　

采用毛细血管粘度仪测定全血比粘度、血浆比粘度、红细胞压积HCT、血沉ESR、红细胞聚积指数，给患者服心脑舒通（蒺藜皂甙制剂）30mg，tid，7～ 10d后，各项指标均有所改善，但全血比粘度及聚积指数下降更加明显。部分凝血活酶时间、凝血酶时间显著延长，Fg明显降低。用血栓弹力仪测定反应时间、凝血时间、血栓凝固时间均见显著延长。可见心脑舒通（蒺藜皂甙制剂）具有明显降低血液粘稠度、改变血液流变性、降低内源性凝血因子活性、提高抗凝能力的作用，在一定程度上可防治肺心病高凝状态的发生和发展。临床应用也表明本药起效快，作用明显，无明显副作用。

5. 对高血压的治疗　

901片（蒺藜皂甙组方），给30例高血压患者服用100mg，Tid，2月为一疗程。治疗后全血粘度、血浆比粘度、红细胞压积、纤维蛋白原、血小板聚集功能、血甘油三酯均明显下降，临床症状也明显改善。证明901片能改善瘀血症状，改善患者血液流变性，可作为高血压病的治疗药物，对防治中风也有潜在作用。

6. 增强性功能与抗衰老　

Triβestan应用于增加男性精子数及活力，增强女性卵巢功能，治疗性感缺乏症及不孕症，并可预防更年期综合症。心脑舒通（蒺藜皂甙制剂）临床试用治疗男性性功能低下症38例，有效率为85.7%。蒺藜提取物可作为一种无激素的能量补剂供运动员使用。

【参考文献】

[1] 曹惠玲， 陈浩宏， 许士凯. 蒺藜及其有效成分的药理与临床研究进展[J]. 中成药， 2001， 23(8)： 602-605.

[2] 褚书地, 瞿伟菁, 李穆, 等. 蒺藜化学成分及其药理作用研究进展[J]. 中国野生植物资源, 2003, 22(4): 4-7.

[3] 齐建红. 蒺藜皂苷的药理作用研究新进展[J]. 西安文理学院学报: 自然科学版, 2013, 16(3): 26-29.

[4] 李君玲, 杨松松. 蒺藜皂苷化学及药理研究概述[D]. , 2006.