3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-羧酸叔丁酯的制备

发布日期:2020/10/26 11:48:35

概述^[1]

3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-羧酸叔丁酯是一种有机化学中间体，是一种桥环化合物，常用于药物合成原料。

制备^[1]

第1步，7-苯磺酰基-9-苄基-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷的合成

在室温快速搅拌将SOCl₂（0.97 ml； 13.4 mmol）在甲苯（10 ml）中的溶液滴加到（间）-（4-苯磺酰基-1-苄基-6-羟甲基哌嗪-2-基）-甲醇（5.05g； 13.4mmol）在DMF（200ml）的溶液中。将反应混合物在油浴（170℃）中加热回流75分钟。蒸发反应混合物，加入Na₂CO₃饱和溶液，并用TBME萃取3次。合并的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发至干，并通过色谱法（SiO₂，丙酮/己烷1/9至3/7）纯化，得到标题产物，为无色晶体（2.1g； 43％）。 7-苯磺酰基-9-苄基-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，产率（2.1g； 43％）。 ¹H-NMR（400MHz； DMSO-d6），δ（ppm）：2.65（bs，2H）； m / z。 2.83（bd，2H）; 3.49（d，2H）; 3.68（s，2H）; 3.70（d，2H）; 3.88（d，2H）; 7.20（m，2H）； 7.28（m，3H）； 7.68（m，2H）; 7.75（m，3H）。 COZY和HSQC光谱与结构一致。 MS（m / z）ES +：359.2（MH +，100）。

第2步，9-苄基-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷的合成

将7-苯磺酰基-9-苄基-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷（400mg; 1.1 mmol）溶于二甲苯（8ml）中，加入Red-Al（-3.5M，在甲苯中； 0.8ml； 2.8mmol），并回流1.5小时。加入第二部分的Red-AI（0.4ml； 1.4mmol），并再回流30分钟。将反应混合物倒在2N HCl（100ml）上，并用TBME洗涤两次。将NaOH浓溶液加入水相中，并用TBME / EtOH（50∶1）萃取3次。合并的有机相用K₂CO₃干燥，过滤，蒸发至干，并通过色谱法（SiO₂，EtOAc / MeOH / NH₃ conc 80/20/4）纯化，得到淡黄色油状的标题化合物，其在针状结晶（206mg； 84％）。 9-苄基-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，产率（206 mg； 84％）。 ¹H-NMR（400MHz； DMSO-d6），δ（ppm）：2.27（s，2H）； m / z。 2.84（d，2H）; 3.16（bd，2H）; 3.79（d，2H）; 3.98（s，2H）; 4.03（d，2H）; 7.13-7.40（m，5H）。 MS（m / z）ES +：219.1（MH +，100）。

第三步，9-苄基-3-氧杂-7,9-二氮杂双[3.3.1]壬烷-7-羧酸叔丁酯的合成

在室温下，向9-苄基-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷（1.08 g； 4.9 mmol）的TBME（50 ml）溶液中加入（BOC）₂O（1.1 g; 5.0 mmol）的TBME（4 ml）溶液，搅拌1小时。蒸发反应混合物，并通过色谱法纯化（TBME /己烷2/8至3/7），得到标题化合物，为无色晶体（1.45g；92％）。9-苄基-3-氧杂-7，9-二氮杂双[3.3.1]壬烷-7-羧酸叔丁酯，产率（1.45g；92％）。¹ H-NMR（400MHz； DMSO-d6），δ（ppm）：1.39（s，9H）；m / z。2.50（s，2H）; 3.26（d，1H）； 3.44（d，1H）; 3.69（dd，2H）; 3.75（d，2H）; 3.82（d，2H）; 3.92（s，2H）; 7.23（t，1H）; 7.32（t，2H）; 7.37（d，2H）。 MS（m / z）ES ⁺：319.2（MH⁺，100）。

第四步，3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-羧酸叔丁酯的合成

将9-苄基-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-羧酸叔丁酯（100 mg; 0.3 mmol）的EtOH（150 ml）溶液在Pd / C（10％; 250 mg）上于1个大气压和室温下氢化1小时。过滤并蒸发溶剂后，将残余物通过色谱法纯化（TBME / MeOH / NH₃ conc 95/5 / 0.5至90/10/2），得到标题化合物，为无色晶体（53mg；74％）。 3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-羧酸叔丁酯，产率（53 mg； 74％）。¹H-NMR（400MHz；DMSO-d6），δ（ppm）：1.38（s，9H）；2.64（bd，2H）; 3.03（bd，1H）；3.17（bd，1H）; 3.71（m，4H）； 3.92（d，1H）; 3.99（d，1H）; 6.67（bs，0.5H）; 7.27（bs，0.5H）。MS（m / z）ES+；229.1（MH +，100）。