德谷胰岛素的临床应用

在循证医学证据体系中，除大家熟知的随机对照试验（RCT）外，真实世界证据的重要性也越来越受到重视，被认为是对RCT的进一步验证和拓展补充。新型超长效基础胰岛素类似物——德谷胰岛素自研发以来，经数项临床前研究及RCT证实具有超长作用时间、平坦和稳定的药代/药效学特点，在有效降低血糖的同时，低血糖风险小。在此基础之上，在全球不同国家和地区，数项大规模的非干预性研究对真实临床实践中德谷胰岛素的实际应用效果和安全性进行了进一步评估，为这一新型超长效基础胰岛素类似物的临床应用提供了有力补充。

RCT和真实世界研究各有侧重，启承互补

在循证医学体系中，不同类型的研究各有千秋。RCT属效力研究，着重于干预措施的内部有效性，期望获得高质量的研究证据。RCT是临床上任何干预措施效果评价的基础，没有RCT结果为前提，任何外部有效性结果都会受到质疑。但RCT具有严格入选排除标准，在严格观察与控制下实施，这导致其结果外推性差。而真实世界研究属效果研究，重在外部有效性，旨在获得更符合临床实际的证据，使研究结果更易转化到临床实践中。因此，真实世界研究无入选排除标准，样本量较大，在无干预和控制的背景下，对真实性治疗效果进行描述性分析。但这也使真实世界研究易存在观察偏移，且成本高，工作难度大，需多方合作。

由此可见，RCT与真实世界研究各有侧重，启承互补。RCT的结果需要真实世界研究的进一步验证及拓展补充，从而为评价治疗药物的有效性和安全性提供更完善的证据。因此，二者综合考虑才是选择。

RCT：奠定德谷胰岛素的临床应用基础

提到德谷胰岛素的RCT，大家都会想到BEGIN项目。BEGIN 项目是德谷胰岛素全球Ⅲ期临床试验的统称，其在包括我国在内的全球数个国家和地区，纳入上万例1型（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）患者，采用治疗达标设计，对德谷胰岛素的临床有效性、安全性及治疗方案进行了多方位研究。对BEGIN项目中一系列RCT进行的荟萃分析（Diabetes Ther 2014,5:435）表明，德谷胰岛素不仅可良好控制血糖，同时还可显著降低低血糖风险，减少胰岛素日总剂量，且FLEX研究[J Clin Endocrinol Metab 2013,98(3):1154；Diabetes Care 2013,36(4):858]还表明，灵活给药不影响其降糖的安全性和有效性。BEGIN ONCE研究中国亚组分析[Chin J Intern Med 2017,56 (9): 660]同样证实，在未使用过胰岛素的中国T2DM 患者中，德谷胰岛素改善糖化血红蛋白（HbA1c）水平非劣于甘精胰岛素，且显著降低夜间确证的低血糖发生率。

可以说，BEGIN 项目的开展为德谷胰岛素在全球的上市及临床应用打了坚实的基础。

真实世界研究：验证德谷胰岛素的临床应用效果

随着德谷胰岛素在多国的上市应用，一系列真实世界研究也相继开展，持续完善着这一新型基础胰岛素类似物的循证证据。来自真实世界的证据证实，德谷胰岛素有效改善血糖控制，降低低血糖发生率，并且减少胰岛素剂量，改善生活质量。这与德谷胰岛素RCT的结论高度一致。

EU-TREAT研究

EU-TREAT 研究（Diabetes Obes Metab 2018,20:689）是一项在欧洲6个国家开展的多中心、非干预性、病例回顾性分析，共纳入2550 例糖尿病患者（T1DM：1717 例，T2DM：833例），观察了从其他基础胰岛素转换为德谷胰岛素的疗效与安全性（图1）。

研究结果显示，从既往的基础胰岛素转换为德谷胰岛素治疗6 个月，T1DM 和T2DM 患者的HbA1c 较基线分别下降0.2%和0.5%，空腹血糖（FPG）分别下降1.03 mmol/L和1.31 mmol/L。治疗12个月时，FPG进一步降低，降幅分别为1.17 mmol/L和1.47 mmol/L（P 值均＜0.001）。在安全性方面，无论是T1DM 还是T2DM 患者，转换为德谷胰岛素治疗6个月，总体低血糖、总体非严重低血糖、夜间非严重低血糖及严重低血糖事件发生风险均显著降低，其中，严重低血糖事件风险分别下降85%和92%，12 个月时的结果与之相似（图2）。此外，患者的每日所需的基础、餐时和总胰岛素剂量均显著减少。

日本真实世界证据

2017年，日本川崎医科大学嘉久（Kaku）教授也开展了一项汇总分析（Diabetes Ther 2017,8:189）评估糖尿病患者从其他基础胰岛素转换为德谷胰岛素治疗的实际临床疗效。该分析共纳入4238 例患者（T1DM1028 例，T2DM 602 例，未明确类型的糖尿病2608例）。由其他基础胰岛素转换为德谷胰岛素治疗后，患者血糖控制改善，综合所有研究，HbA1c加权平均数绝对值较基线降低0.3%，同时，基础胰岛素剂量减少，T1DM、T2DM 和未明确类型糖尿病患者的基础胰岛素剂量加权平均数较基线分别相对减少8.9%、5.5%和2.9%。此外，如图3所示，在报告了有效性和安全性相应结果的研究中，55%报告了低血糖风险降低，82%报告患者生活质量改善。

其他真实世界证据

除以上真实世界证据外，一项来自瑞士的前瞻性观察性随访研究（Curr Med Res Opin 2017,33:647）纳入476例T1DM患者，从其他基础胰岛素转换为德谷胰岛素治疗，中位随访21.7周，结果表明，转换为德谷胰岛素治疗可使平均HbA1c 降低2.7 mmol/mol，平均基础胰岛素剂量减少13.1%（P＜0.0001），平均餐时胰岛素剂量减少7.5%（P<0.0001），同时，非严重日间低血糖和非严重夜间低血糖分别减少12%（P=0.0127） 和53% （P＜0.0001），严重低血糖减少62%（P=0.0225）。另外，一项基于德国和奥地利DPV注册研究的分析（Diabetes Res Clin Pract 2017,129:52）纳入其中的421 例T1DM/T2DM患者，从其他基础胰岛素转换为德谷胰岛素治疗3~15个月，结果显示，转换为德谷胰岛素治疗，T1DM患者的基础胰岛素剂量显著减少（P＜0.0001），严重低血糖发生率减少；T2DM患者在相似胰岛素剂量治疗中血糖控制也明显改善，HbA1c由基线的（7.9 ± 1.6）%降低至（7.1±1.5）%（P＜0.0001）。

综上，从RCT到真实世界研究，德谷胰岛素的循证证据证实了其有效和安全降糖的治疗特点，德谷胰岛素为临床糖尿病管理的优质治疗方案提供了新选择。