德谷胰岛素：胰岛素创新的巅峰

2013年以前，甘精胰岛素一直是最畅销的胰岛素，在长效胰岛素领域没有对手。直到德谷胰岛素上市，42小时的作用时间使其成为胰岛素创新的巅峰之作。

多年来，诺和诺德虽然有地特胰岛素勉励维持，但其16小时作用时间不足以维持24小时基础血糖，无力与来得时抗衡。经过多年努力，作用时间长达42小时的德谷胰岛素终于上市，在美国更是由于心血管风险问题导致追加临床试验直至2015年获批，尽管历经磨难，但其仍然成为胰岛素创新的巅峰。

德谷胰岛素的分子设计：双六聚体-多六聚体

不同于其他重组蛋白药物，胰岛素作为调控血糖的激素，其治疗窗非常狭窄，必须严格控制血药浓度，过高则易发生低血糖乃至休克、死亡，过低则易发生高血糖。因此，胰岛素不能采取静脉注射方式，只能通过皮下注射缓慢释放入血。加之一日三餐的糖摄入需要餐时的胰岛素调控，基础血糖由基础胰岛素调控，因而生理的胰岛素曲线极为复杂，这也是速效胰岛素和长效胰岛素的设计意义所在。

速效胰岛素和长效胰岛素的设计目的如上所述，那么其作用机制如何呢？胰岛素药物一般采取100IU/ml的制剂，在这种浓度下，胰岛素通常形成二聚体进而形成六聚体形式存在。胰岛素皮下注射后，六聚体会逐步释放二聚体-单体，然后进入血液起效，这也是人胰岛素（二代胰岛素）作用时间4-6个小时的原因。但4-6小时的作用时间，导致人胰岛素相比餐时胰岛素作用时间长，饭后2h后容易低血糖，相比基础胰岛素则作用时间佑太短。鱼精蛋白与胰岛素结合会形成沉淀，导致胰岛素皮下注射后缓慢溶解释放，作用时间延长到十几个小时，一般每天注射两次。鱼精蛋白胰岛素（NPH）虽然部分解决了问题，但于生理状态胰岛素分泌曲线仍有很大差距，且其沉淀性质决定了其为混悬液，剂量控制很难保证精确。

三代胰岛素在90年代末出现，速效胰岛素+长效胰岛素的组合极好的模拟了生理胰岛素的分泌，成为标准的basal-bolus方案。首先出现的是速效胰岛素，体现了“破”比“立”易。由于制剂中胰岛素六聚体的形成首先是基于B链28位的脯氨酸相互作用介导二聚体的形成，因此诺和诺德突变B28为天门冬氨酸的门冬胰岛素、礼来互换B28、B29氨基酸的赖脯胰岛素、赛诺菲的B3\B29突变的赖谷胰岛素，本质上设计原理都是类似的。由于二聚体相互作用被打破，只能形成松散的六聚体，皮下注射后会快速崩解为二聚体-单体，更快的进入血液。结果是速效胰岛素更快起效不需饭前等待30min即可注射，作用时间也基本在2小时作用，更加安全。

相比之下，长效胰岛素需要建立新的作用机制达到长效目的。赛诺菲的甘精胰岛素类似于鱼精蛋白的缓释效果，通过在B链末端增加2个碱性氨基酸精氨酸，使得甘精胰岛素的等电点从5.4变为6.7，皮下注射后接近等电点形成沉淀，缓慢溶解释放入血。但其等电点的变化决定了甘精胰岛素必须制成酸性的制剂才可溶，A21页将容易发生脱酰胺反应的天冬酰胺突变为甘氨酸，这也是甘精胰岛素名称的由来。甘精胰岛素半衰期为12小时，作用时间为20-24小时，一天注射一次，2004年上市以后逐渐成为最畅销的胰岛素产品，销售峰值超过70亿美元。

作为胰岛素的绝对龙头，诺和诺德始终没有放弃畅销胰岛素的研发。诺和诺德独辟蹊径的开发了脂肪酸链修饰技术平台，是生物学与化学的完美融合。在此基础上先后推出了长效GLP-1利拉鲁肽、索马鲁肽，长效胰岛素地特胰岛素。利拉鲁肽、索马鲁肽不负所望地成为GLP-1受体激动剂领域的统治者，地特胰岛素则由于作用时间仅有16小时，无法有效控制24小时基础血糖，无力与甘精胰岛素抗衡。尽管迟到多年，新一代长效胰岛素德谷胰岛素终于在2013年成功上市，虽然在用户粘性大的胰岛素市场，德谷可能无法创造很高的销售峰值，但其创新性与临床优势足以成为胰岛素研发的巅峰。

德谷胰岛素去掉了B30位的苏氨酸，在B29位的赖氨酸上通过谷氨酸连接子连接了一个16碳的脂肪酸链。

脂肪酸链可以与血浆中白蛋白结合，延长半衰期，这一种机制与地特胰岛素相同。除此外，通过连接子与脂肪酸链、锌离子比例的优化，德谷胰岛素在制剂中呈双六聚体形式，皮下注射后，苯酚扩散，德谷胰岛素发生构象变化，从双六聚体快速组装成线性的多六聚体，一般长达几千个分子以上，多六聚体缓慢释放出六聚体-二聚体-单体，进入血液起效。通过这两种机制，德谷胰岛素的半衰期达到24小时，作用时间长达42小时。

这种效应是通过胰岛素六聚体的构象变化来实现的，制剂中德谷胰岛素六聚体是T3R3的形式（T为Tight，R为Relax），脂肪酸链的方向决定只能形成双六聚体的相互作用。皮下注射，苯酚释放后，六聚体转变为T6形式，所有胰岛素分子都成顺式的紧密排列，脂肪酸侧链介导形成多六聚体的超长线性分子。这里面，谷氨酸连接子、脂肪酸链、苯酚、锌离子共同参与决定了德谷胰岛素不同状态下的构象变化。尤其是制剂中锌离子的含量控制，诺和诺德的核心专利化合物专利于2024年到期，制剂专利中特地保护了锌离子含量的设计，于2026年到期，由于锌离子的含量控制很难通过其他方法避开，相当于硬专利保护期延长了两年。

德谷胰岛素的临床优势

如上文所述，德谷胰岛素的主要竞争对手为甘精胰岛素，其分子设计决定了其临床优势。首先，甘精胰岛素为酸性制剂，pH=4，皮下注射有灼烧痛感，德谷胰岛素为中性制剂，无类似反应。其次，甘精胰岛素作用时间仅为20-24小时，每天必须同一时间注射，德谷胰岛素作用时间为42小时，注射时间灵活，间隔8-40小时均可，也就是说每天一针无论早晚。对于跨时差的商务人士来说尤为方便，如只需白天打即可。

第三，德谷胰岛素的PK曲线更为平稳，夜间低血糖发生率更低。

△德谷胰岛素与甘精胰岛素PK对比

第四，甘精胰岛素特殊等电点决定无法与速效胰岛素或GLP-1制成复方制剂，德谷胰岛素则可与门冬胰岛素（Ryzodeg）或利拉鲁肽（Ideglira）制成复方制剂，这两种产品均已上市。复方制剂可以少打一针，对中国市场尤为重要，因为中国市场上预混胰岛素比例超过三分之二。通化东宝5000万美元购入Adocia甘精胰岛素/赖脯胰岛素复方制剂技术，也是看中了这一点（生物伴侣技术，小分子可以与甘精胰岛素结合，使其在中性可溶，且不影响皮下沉淀的性质）。

德谷胰岛素在规格设计上，也比较人性化，提供了100U和200U两种规格。这种设计主要是考虑到欧美超重糖尿病患者多，按照传统的100U设计，超过80单位的剂量需要2次注射（配套胰岛素笔剂量80U），200U专为这部分患者设计。

德谷胰岛素的市场表现

由于胰岛素为存量市场，后来者完成市场替换往往需要很长的时间。由于甘精胰岛素上市已经十几年，德谷胰岛素作为后来者，很难在销售峰值上超越来得时。2018年，德谷胰岛素的销售额为13.30亿美元，加上Ryzodeg、Xultophy，合计销售额为17.15亿美元。

在中国，2017年，诺和诺德德谷胰岛素获得NMPA批准，商品名为诺和达。海正药业、四环医药、正大天晴、珠海联邦先后申报临床。尽管化合物专利2024年到期，但如前文所述，制剂专利尤其是锌离子含量的控制，仿制厂家很大可能无法避开，仿制药上市至少在2026年以后了。

总结

不同于其他蛋白药物，胰岛素的研发创新集中在更符合生理条件的释放曲线。速效胰岛素，相当于“破”的角度，相对容易且没有过度优化的空间和意义，吃饭时即时注射、饭后2小时药效消失即可。长效胰岛素，相当于“立”的角度，需要建立新的缓释机制，并尽可能的延长作用时间以方便患者使用。德谷胰岛素作用时间42小时，达到了一天一次胰岛素的效果。尽管还有Phasebio、AntriaBio、韩美等研发一周一次胰岛素，但多年来并没有太大进展。小编认为，德谷胰岛素很可能成为胰岛素研发创新的巅峰，后无来者。胰岛素领域也不可避免的进入仿制药时代。