酒石酸酮色林

【背景及概况】^[1][2]

感染性休克是由于感染导致有效循环容量不足、组织器官微循环灌注急剧减少的急性循环功能衰竭综合征。尽管实验和临床研究取得了显著进展，其病死率仍高达50％左右，在美国居死亡原因的第l3位。其显著特点是感染灶中的病原微生物及其释放的各种内毒素和外毒素可刺激单核-巨噬细胞等产生释放大量的细胞因子及其他血管活性物质；其次，这些物质亦可引起血管扩张，导致有效循环血量的不足；另外，细菌毒素及内源性生物活性物质可直接损伤心肌细胞，造成心肌收缩功能障碍。在感染性休克的发病过程中，炎性介质起着重要的作用。致炎因子的过量表达对机体的危害甚至比原发的感染或损伤对集体更为有害。目前针对感染性休克的治疗方式仍然是维持全身灌注量以及对抗感染。但是，感染性休克的治愈率仍然很低，说明维持灌注后仅依赖消除体内大量的炎症因子的治疗方法并不能阻止全身性炎症的发展。另外，感染性休克发生的机制复杂，病人的个体差异也是统一治疗方式难有突破性进展的原因之一。所以，有必要对感染性休克机制进行深入探讨，以找到新的改善感染性休克的药物靶点。

酮色林，是一种五羟色胺2A受体阻断剂，对α肾上腺素受体和Η1受体亦有轻度的阻断作用。因其抗高血压作用明显，在临床上常被用于高血压治疗。该药通过阻断5-HT2A受体，可抑制5-HT诱导的血小板聚集和血管平滑肌增殖。因此，对动脉粥样硬化和冠心病可产生有益作用。酒石酸酮色林为酮色林的酒石酸盐，分子式C₂₆H₂₈FN₃O₉ ，分子量545.5136232，CAS号 83846-83-7，logP 0.23910，PSA 190.23000，沸点：780.4ºC at 760 mmHg，闪点425.8ºC，储存条件2-8ºC，危险品运输编码UN 2811 6.1/PG 3。

如果吸入酒石酸酮色林，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。对保护施救者的忠告如下：将患者转移到安全的场所，咨询医生，如果条件允许请出示此化学品安全技术说明书给到现场的医生看。若泄露，小量泄漏尽可能将泄漏液体收集在可密闭的容器中，用沙土、活性炭或其它惰性材料吸收，并转移至安全场所，禁止冲入下水道；若大量泄漏，构筑围堤或挖坑收容，封闭排水管道，用泡沫覆盖，抑制蒸发，用防爆泵转移至槽车或专用收集器内，回收或运至废物处理场所处置。

【规格】

酒石酸酮色林片剂：20mg/片，40mg/片。注射液：5mg/1ml，10mg/2ml，25mg/5ml。

【用法用量】^[3]

酒石酸酮色林口服，20mg/次，每日2次。1个月后如疗效不满意，可增至40mg/次，每日2次，剂量超过40mg时，降压作用不再增强。肝功能不全时，每次剂量勿超过20mg。静脉注射剂量为10mg，剂量为30mg，以每分钟3mg的速度注射。也可静脉滴注，滴速2-6mg/h 

【适应症】^[3]

高血压用药。

【不良反应】^[3]

头晕、疲乏、浮肿，口干、体重增加及Q-Tc延长（易发生于低血钾时） 。

【药理作用】^[4]

1. 酒石酸酮色林治疗妊娠高血压综合症和先兆子痫

虽然酮色林是以抗高血压药问世，而临床对其治疗原发性高血压的报道却很少，而对酮色林用于妊娠高血压综合症、先兆子痫及HELLP综合征的预防和治疗的临床观察报道较多。多数报道认为酮色林对妊娠高血压综合征、先兆子痫及HELLP综合征有一定的预防和治疗作用。酮色林组显著降低舒张压，收缩压虽亦下降但无显著影响，而且这种差异从给药第7天即可监测到。酮色林对先兆子痫的疗效优于氢氯噻嗪。另有临床病例观察2例，均为高龄产妇，在初次怀孕时未使用酮色林均出现溶血、血小板减少、子痫等高危因素，再次妊娠时给予了口服酮色林和阿司匹林抗凝药则平安度过孕期。这2例高危孕妇的自身对照也提示酮色林对妊娠高血压及先兆子痫有预防作用。酮色林在预防和治疗妊娠高血压的同时是否对胎儿的发育有不利影响也是人们所关心的。有研究表明酮色林的胎盘屏障通过率较高；分娩后酮色林及其代谢产物在新生儿体内需13.8 ～ 34.4h消除。

2. 冠状动脉球囊血管成形术中的应用

冠状动脉球囊血管成形术是治疗由于管状动脉狭窄引起的心肌缺血的常用外科方法。但在冠状动脉球囊血管成形术中由于狭窄的冠状动脉放入冠脉支架后，有时立即会出现原狭窄部位远端的冠脉收缩，引起心肌缺血，有推测认为这种冠状动脉收缩可能是5-HT引起的。因而对44名单一血管堵塞引起的稳定心绞痛的患者的临床实验观察表明，在冠状动脉球囊血管成形术术中冠状动脉内注入酮色林（1.5mg溶于10ml 0.9%氯化钠溶液中，3min注射完）可显著增加冠状动脉侧枝的血流量减少心肌缺血的发生。笔者认为这一实验结果不仅说明酮色林在冠状动脉球囊血管成形术中有预防心肌缺血的作用，也提示了酮色林在治疗心肌缺血方面可能有新的应用。

3. 酒石酸酮色林治疗库欣综合症(Cushing'sdisease)

因为丘脑-垂体性库欣综合症的形成与中枢5-HT能神经元有关。因而有人尝试用酮色林治疗脑-垂体性库欣综合症。受试者给予酮色林40～ 80mg/d的剂量，监测尿中皮质醇和促肾上腺皮质激素ACTH两项指标。结果发现短期治疗效果较好，在治疗1周时，尿皮质醇和ACTH均显著降低；治疗1个月时，皮质醇显著降低而ACTH数值下降但无显著差异。长期治疗1～4年时，少数患者可维持疗效；但有的患者出现疗效消失；有的甚至出现停药后ACTH水平比未用药前有所升高。因而认为用酮色林治疗库欣综合症可能有一定疗效，但其疗效持续时间和显效的患者数量均有限。但此实验毕竟为丘脑-垂体性库欣综合症的病理机制的探讨及治疗提供了一条新的思路。

4. 酒石酸酮色林治疗糖尿病患者的腿足部溃疡

糖尿病的腿足部溃疡是较难治疗的一种糖尿病合并症，如得不到及时有效治疗，患者有被截肢的可能。有人试用2%的酮色林软膏局部涂擦治疗糖尿病的腿足部溃疡：采用双盲法与空白基质组进行对照，结果采用计算机化形态学评价。观察结果表明酮色林组溃疡有显著改善，提示酮色林对糖尿病的腿足部溃疡的治疗一定有价值。

【药物相互作用】^[5]

1. 肾上腺素、盐皮质激素、促肾上腺皮质激素及雌激素能降低本药的利尿作用，并增加电解质紊乱尤其是低钾血症的发生机会。

2. 与氯贝丁酯合用，两药的作用均增强，并可出现肌肉酸痛、强直。

3. 与多巴胺合用，利尿作用加强。

4. 与两性霉素B、头孢氨苄、氨基糖苷类等抗生素合用，可使肾毒性和耳毒性增加。

5. 与抗组胺药合用，出现耳鸣、头晕、眩晕。

6. 与碳酸氢钠合用，发生低氯性碱中毒机会增加。

7. 非甾体类抗炎镇痛药能降低本药的利尿作用，肾损害机会也增加。

8. 乙醇及含乙醇制剂和可引起血压下降的药物能增强本药的利尿和降压作用。

9. 与巴比妥类药物、麻醉药合用，易引起直立性低血压。

10. 与抗痛风药物合用，抗痛风药物剂量应适当调整。

11. 降低降血糖药的疗效。

12. 降低抗凝药物和抗纤溶药物的作用。

13. 对非去极化肌松药有加强作用。

【合成】^[6][7]

方法1：由凯他色林与左旋酒石酸反应，制备酒石酸酮色林盐，反应收率为99%，具体反应过程如下：

方法2：由4-(4-氟苯甲酰基)哌啶与3-(2-氯乙基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮反应，制备酒石酸酮色林盐，具体反应过程如下，

【参考文献】

[1] http：//baike.molbase.cn/cidian/89166

[2] 张谷芳. 酮色林抗内毒素休克的作用与机制研究[D]. 第二军医大学, 2011.

[3] https：//db.yaozh.com/clinicaldrug/962.html

[4] 付彦君, 王敏伟. 酮色林临床应用进展[J]. 河北医药, 2009, 31(20): 2788-2789.

[5]https//db.yaozh.com/interaction?comprehensivesearchcontent=%E9%85%AE%E8%89%B2%E6%9E%97&

[6] Fakhraian， Hossein； Heydary， Mehdi Journal of Heterocyclic Chemistry， 2014 ， vol. 51， # 1 p. 151 - 156

[7] Journal of Heterocyclic Chemistry， ， vol. 51， # 1 p. 151 - 156