二(2-羧基乙基)醚的有机应用

二(2-羧基乙基)醚别名：3,3'-氧基二丙酸，CAS：5961-83-1，白色固体，熔点60–61℃；减压下198–200℃（1–2Torr）沸腾；常压沸点371.4℃；密度1.316g/cm³；易溶于水、极性有机溶剂；二元羧酸，带一个醚键，属于短链PEG二酸。

有机反应

0℃下，向(2S，4R)‑1‑((S)‑2‑氨基‑3，3‑二甲基丁酰基)‑4‑羟基‑N‑(4‑(4‑甲基噻唑‑5‑基)苄基)吡咯烷‑2‑甲酰胺(2.00g，4.67mmol)、二(2-羧基乙基)醚(833mg，5.14mmol)和三乙胺(TEA)(3.2mL，23.35mmol)的DCM/DMF(225mL/11mL)溶液中加入EDCI(1.07g，5.60mmol)、HOBt(756mg，5.60mmol)。混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倒入水中并用DCM萃取。浓缩合并的有机层，并将残余物通过硅胶柱上的色谱发纯化 (DCM/MeOH＝20/1，v/v)，得到所需产物3‑(3‑(((S)‑1‑((2S，4R)‑4‑羟基‑2‑((4‑(4‑甲基噻唑‑5‑基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷‑1‑基)‑3，3‑二甲基‑1‑氧代丁‑2‑基)氨基)‑3‑氧代丙氧基)丙酸(连接头51)(1.1g，收率：42％)[1]。

3‑(3‑(((3S ,5S)‑1‑((S)‑2‑((S)‑2‑((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)‑2‑环己基乙酰基)‑5‑(((R)‑1,2,3,4‑四氢萘‑1‑基)氨基甲酰基)吡咯烷‑3‑基)氨基)‑3‑氧代丙氧基)丙酸的合成：在氮气下，向((S)‑1‑(((S)‑2‑((2S,4S)‑4‑氨基‑2‑(((R)‑1,2,3,4‑四氢萘‑1‑基)氨基甲酰基)吡咯烷‑1‑基)‑1‑环己基‑2‑氧代乙基)氨基)‑1‑氧代丙烷‑2‑基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，2.57mmol)、二(2-羧基乙基)醚(2.78g，12.86mmol)和DIEA(1.65g，12.86mmol)的乙腈(30mL)搅拌溶液中加入T3P(12.3g，10.28mmol，50％的乙酸乙酯溶液)。将溶液在20℃下搅拌16小时。反应毕，通过加入50mLH2O淬灭反应，水溶液用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗，经无水Na2SO4干燥，真空浓缩。粗残余物通过反相快速柱色谱法纯化，采用5～50％乙腈的水溶液洗脱，得到3‑(3‑(((3S,5S)‑1‑((S)‑2‑((S)‑2‑((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)‑2‑环己基乙酰基)‑5‑(((R)‑1,2,3,4‑四氢萘‑1‑基)氨基甲酰基)吡咯烷‑3‑基)氨基)‑3‑氧代丙氧基)丙酸(1.0929g，58％)，为白色固体[2]。

参考文献

[1] 上海睿跃生物科技有限公司. 环AMP反应元件结合蛋白(CBP)和/或300KDA腺病毒E1A结合蛋白(P300)降解化合物和使用方法:CN202080017498.6[P]. 2021-11-12. 

[2] 紐力克斯治疗公司. 通过泛素蛋白酶体途径降解BTK的双官能化合物:CN201980082722.7[P]. 2021-09-17.