苯海索的制备和应用

背景及概述[1][3]

苯海索(Trihexyphenidyl)，化学名为(±)-α-环己基-α-苯基-1-哌啶丙醇，分子式为C20H31NO,分子量为：301.47，苯海索作为抗帕金森病药物，50年代就在国外上市，60年代开始陆续在国内上市。本品为中枢抗胆碱抗帕金森病药，用于治疗老年震颠病症，作用在于选择性阻断纹状体的胆碱能神经通路，而对外周作用较小，从而有利于恢复帕金森病患者脑内多巴胺和乙酰胆碱的平衡，改善患者的帕金森病症状。临床用于震颤麻痹，脑炎后或动脉硬化引起的震颤麻痹，对改善流涎有效，对缓解僵直、运动迟缓疗效较差，改善震颤明显，但总的疗效不及左旋多巴、金刚烷胺。用于轻症及不能耐受左旋多巴的患者，常与左旋多巴合用。肝豆状核变性。畸形性肌张力障碍、癫痫、慢性精神分裂症、抗精神病药物所致的静坐不能。也可用于药物引起的锥体外系疾患。

苯海索（Trihexyphenidyl) 临床用于治疗震颤麻痹，脑炎后或动脉硬化引起的震颤麻痹，对改善流涎有效及肝豆状核变性、帕金森病、脑炎后或动脉硬化引起的帕金森综合征、畸形性肌张力障碍等疾病。但过量使用此类药物会造成对药物敏感引起的有口干、便秘、尿潴留、瞳孔散大、视力模糊、脑功能衰竭及肝脏损害等副作用，因此被世界上大部分国家列为管制药物。

氧化杂质的制备[1]

苯海索氧化杂质对苯海索的深入研究具有重要意义，文献Journal ofPharmaceutical Sciences.1995,84(5):561-567报道了苯海索氧化杂质如式I所示化合物的制备过程：在四氢呋喃溶剂中，以间氯过氧苯甲酸作为氧化剂，在-70℃反应0.5小时，收率52％：

CN201910376883.9提供一种制备式I化合物的方法，为苯海索的质量控制提供合格的对照品。本发明的技术方案是：一种式I化合物的制备方法，包括以下步骤：将反应物苯海索或其盐在有机溶剂中，在氧化剂的作用下发生氧化反应，即得到式I化合物。

举例：

取盐酸苯海索固体0.5g(1.48mmol,1.0eq)，加入到5ml二氯甲烷中，搅拌，20～25℃，加入间氯过氧苯甲酸0.3g(1.73mmol,1.17eq)，20～25℃搅拌2小时。TLC监测反应有一新点，加入硅胶，减压浓缩至干，上硅胶柱，进行纯化分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝15/1～10/1，浓缩得到0.2g产物，收率42％。MS(m/z):318.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ:7.42-7.43(d,2H), 7.28-7.32(t,2H),7.17-7.20(t,1H),3.45-3.48(m,1H),3.19-3.24(m,1H),3.03-3.13(m,2H),2.87-2.98(m,2H)2.63-2.69(m,1H),2.17-2.31(m,3H)，1.95-1.98(m,1H),1.49-1.77(m,7H), 1.01-1.36(m,8H)。

应用[2]

CN201710000246.2提供一种治疗高血压诱发中风的中西药复合制剂及制备方法，制成所述中西药复合制剂有效成分的原料组成为：滇常山、山枝根、泽芹、宝盖草、半枫荷、杉叶、薜荔根、玉柏、黑脂麻、龙眼肉、山姜、红骨参、苯巴比妥、普罗吩胺、苯海索和哌唑嗪；本发明中医和西医疗法相结合，具有活血通络、舒筋活血、祛风除湿、温中化瘀、开闭通塞等功效，与具有降血压功效的泽芹、山枝根、苯巴比妥搭配能够使得本发明更适用于预防和治疗高血压诱发的中风，能对高血压诱发中风进行综合治疗，且疗效显著，解决了现有西医疗法和中医疗法的不足，具有较好的临床应用价值。

检测方法[3]

一种苯海索分子印迹电化学传感器的制备方法，包括以下步骤：

<1>以水为溶剂配制20 mL浓度为0.25 mol/L的硫酸钴、0.25 mol/L硫酸镍及浓度为0.5 mol/L的维生素C的混合水溶液，以苯甲醇为溶剂配制浓度为0.05 mol/L季戊四醇二亚磷酸二硬脂基酯5 mL,然后将配制的5 mL季戊四醇二亚磷酸二硬脂基酯溶液以5滴/秒的速度滴加到上述配制的20 mL硫酸钴、硫酸镍及维生素C混合溶液中, 滴加过程中以2500转/分速度剧烈搅拌，再在50 mL的热水釜中130 ℃下进行反应 2小时，冷却后离心收集所得的沉淀，采用无水乙醇洗涤3次，离心收集沉淀，将收集的沉淀在50 ℃下进行真空干燥, 即得到钴镍层状粉体复合材料；

<2>向10.0 mL溶剂乙醇中，依次加入1.5 mmol～5.0 mmol模板分子苯海索、 2.5 mmol～7.5 mmol 功能单体脱落酸、4.5 mmol交联剂橄榄苦苷、0.15 mmol引发剂偶氮二异丁腈、步骤<1>制备的0.0100 g～0.0300 g的钴镍层状粉体复合材料及0.015 g 的4-乙氧基-4'-氰基联苯传感膜改性剂，每加入一种化学试剂超声波溶解8分钟；

<3>取步骤<2>的混合物8 μL涂于干净光滑的直径为2 mm的玻碳电极表面上，放置6小时后，将修饰后的电极置于85 ℃的真空干燥箱内热聚合 1.5小时，然后采用洗脱剂摩尔比为3:1的乙酸和异丁醇混合溶剂将模板分子洗脱，即得。

主要参考资料

[1] [中国发明] CN201910376883.9 一种苯海索氧化杂质的制备方法

[2] CN201710000246.2一种治疗高血压诱发中风的中西药复合制剂及制备方法

[3] [中国发明] CN201811309613.8 一种苯海索分子印迹电化学传感器的制备方法