索他洛尔的药理特点和临床应用

概述

1960年Med Johnson实验室合成了一种新型的非选择性β肾上腺素能受体阻滞剂，即盐酸索他洛尔（Sotalol hydrochloride），化学名称为4´-(1-羟基-2-异丙胺乙基)甲磺酰苯胺。随着广泛深入的研究，人们发现，不同于其他传统β受体阻滞剂，索他洛尔还可以显著延长心肌动作电位复极时间和有效不应期，同时兼具II类和III类抗心律失常药物的特性，之后索他洛尔的使用也从早期治疗高血压及缺血性心脏病转变为如今作为广谱抗心律失常药物而广泛应用于临床。

药理作用

1.β受体阻滞作用（II类抗心律失常药物作用）

索他洛尔是由左、右同分异构体（d-索他洛尔和l-索他洛尔）合成的外消旋混合物，与其他的β阻滞剂不同，索他洛尔无心脏选择性，无内在的拟交感活性及无膜稳定性，对β1和β2受体均有阻滞作用，作用效价与普萘洛尔相似，表现为延长房室结不应期和A-H间期，使得窦性心动周期延长（心率减慢）及房室交接区传导延缓，其中发挥主要作用的是l-索他洛尔，其β受体阻滞作用是d-索他洛尔的50倍之多。

索他洛尔因无内在的拟交感活性而不具有负性肌力作用，动物及临床实验证实其有轻度的正性肌力作用，静脉给予实验狗索他洛尔，测得血压及心输出量无变化，心率减低而每搏输出量增加，原因可能与索他洛尔延长动作电位时程，使钙离子内流时间增加致心肌细胞钙离子增多有关。

2. 钾通道阻滞作用（III类抗心律失常药物作用）

索他洛尔除了β受体阻滞作用外，还可以有效延长心肌动作电位时程（APD），呈浓度依赖性，剂量越大，APD延长越明显。索他洛尔可延长心房及心室肌单相APD（心房肌的APD延长大于心室肌），并能延长房室旁路的传导。作用机制为阻滞时间及电压依赖性的复极相钾外流（Ik），作用靶点主要为选择性阻断3相复极后期快速激活的延迟整流钾电流（Ikr），对早期缓慢激活的延迟整流钾电流（Iks）无作用。

心电图可表现为P-R间期延长，QRS波时限轻度增宽，Q-T间期显著延长。d-索他洛尔在延长动作电位时程的作用上和I-索他洛尔是相同的，无明显差异。对于动作电位0相上升速度一般无明显影响（除非应用很大剂量>10-4mmol/L）。索他洛尔对于早期复极的一过性钾离子外流（Ito）也有阻断作用。另外，细胞电生理及动物实验研究发现索他洛尔具有“逆使用依赖性”（reverse use dependence），即心率减慢时对动作电位的延长更明显，心率加快时反而减弱，然而一些临床研究发现其逆使用依赖性并不明显。

药代动力学与剂量

索他洛尔是亲水性化合物，空腹口服后几乎完全被人体吸收，2-4小时血药浓度达峰值水平，在肝脏、肾脏及心脏组织中浓度较高。因其无肝脏的首过代谢效应，不与血浆白蛋白结合，索他洛尔的绝对生物利用度高达90％-100％，表观分布容积为1.6-2.4L/kg，血药浓度与给药剂量呈线性相关。在人体内，无论是d-索他洛尔还是l-索他洛尔均无明显生物转化，主要以原型经肾脏排泄（80％-93％），其他从粪便、胆汁或肠道分泌液中排泄。

索他洛尔在肝病患者中的药代动力学与普通人无显著差异，剂量调整不受肝功能影响。然而其血浆清除率与肾小球滤过率呈线性相关，肾功能正常时，药物平均消除半衰期为5-11小时，轻中度肾功能损害时，消除半衰期延长至16-32小时，终末期肾病的患者，消除半衰期可达41小时。因此，肾功能正常的患者，索他洛尔的初始治疗剂量可给予80-160mg/天，分两次服用，需要时可每隔3-4天加量1次，剂量可用至640mg/天，QT间期也相应延长40-100ms；肾功能不全的患者（eGFR<60mL/min）需慎用或减量，服药间隔也应适当延长至24-48小时。索他洛尔在老年人中的消除半衰期也有相应的延长，与老年人的肾功能减退有关，但给药剂量上无需特殊调整。

临床应用

1.阵发性室上性心动过速的治疗

阵发性室上性心动过速（PSVT）产生的主要机制为折返激动，包括最常见的房室结折返性心动过速，以及预激综合征伴发室上速（显性旁道参与的折返）和隐匿性旁道折返，索他洛尔因同时具有β受体阻滞剂及延长动作电位时程的特点，可延长房室结有效不应期及旁道的不应期，降低心肌细胞的自律性，消除折返，故对PSVT急性发作期的转复及预防复发均有作用，静脉或口服用药转复窦律的成功率约67％，平均有效剂量约为50mg，小剂量口服（40-80mg，2/d）预防复发的有效率66-100％，服药期间应注意心率、血压及QT间期的变化。由于目前导管射频消融技术的日臻成熟及广泛开展，以及其他安全有效的药物应用（普罗帕酮、维拉帕米），索他洛尔已很少用于阵发性室上性心动过速的治疗，但在常规药物无效或是无法开展射频消融技术的基层医院，其不失为一种可靠的备选药物。

2. 心房扑动及心房颤动的治疗

心房扑动（房扑）及心房颤动（房颤）的律率治疗主要包括转复窦律，窦性心律的维持以及心室率的控制。早期的研究认为索他洛尔可以减慢房扑、房颤的心室率，维持窦性心律，但对于房扑、房颤的转律无作用，近年来研究证实，无论口服或者静脉应用索他洛尔，对终止房扑、房颤的发作也有一定作用，但复律的成功率明显低于胺碘酮（分别为20-30％ vs 40-60％）。

3. 室性心律失常的治疗

索他洛尔对于各种室性心律失常，包括频发室性早搏、持续性及非持续性室性心动过速均有很好疗效，是治疗室性心律失常最有效药物之一。口服用药剂量80-640mg/d，分两次服用，从小剂量开始，逐渐加量。索他洛尔对室性心律失常的总体有效率达50-60％，对持续性及非持续性室速、室颤有效率约67％。对其他抗心律失常药物不能控制的室速或室颤有效率约34.9％。对于心肌梗死后并发恶性室速及心脏手术后并发的难治性室速也有很好作用。Boriani G等对缺血性心脏病伴发持续性室速的患者口服索他洛尔治疗后（160mg，每日两次），33.6％的患者室速得到有效控制。

另外，研究还发现索他洛尔可以提高心率变异性（HRV）的各项指标，通过β受体阻滞作用抑制交感神经张力，相对提高了副交感神经作用，纠正心脏自主神经失衡状态，从而降低了恶性心律失常及心源性猝死的发生率。但由于索他洛尔的致心律失常作用（如发生尖端扭转型室速），长期服用索他洛尔也并不能改善患者的远期预后。

不良反应及禁忌

索他洛尔的不良反应主要与其β受体阻滞作用和延长心肌动作电位复极时间（延长QT间期）有关。与其他β受体阻滞剂一样，索他洛尔可有乏力、头痛、胸闷、气短、恶心、呕吐、皮疹等症状，亦可发生药物相关的心动过缓、低血压及支气管痉挛。故索他洛尔不宜用于心衰未控制，以及低血压、休克、II-III度房室传导阻滞的患者。

促心律失常作用是索他洛尔严重的甚至致命的不良反应，可导致原有心律失常加重或出现新的心律失常，如发生尖端扭转型室速、多源性室速及室颤，多出现在用药的最初几天，与其剂量过大、QT间期延长、同时服用其他抗心律失常药物、低钾、低镁、心动过缓等有关。故在用药过程中及调整剂量时需监测心率、血压及随访心电图QTc的变化，若QTc>500ms应停药。

用药前及用药中应定期检测电解质，预防低钾、低镁。与其他可延长复极的药物（如大环内酯类抗生素等）合用时更需严密监测QT间期。一项多中心临床试验显示，索他洛尔总的致心律失常发生率约4.3％，室速或室颤组致心律失常率约6.5％，致心衰发生率约3.3％，多发生在有心衰、心肌病或器质性心脏病病史的患者。死亡率约4.3％，由索他洛尔所致的死亡率可能只占其中0.8％。