盐酸地芬尼多

盐酸地芬尼多，又名戴芬逸多、眩晕停，为非酚噻嗪类药物，化学名为a，a-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐。国外于1967年批准上市，国内于1975年开始对盐酸地芬尼多展开全面的研究，包括其合成工艺、药理性质、临床症状等，并且在运动病和眩晕病的治疗过程中都取得了较好的疗效。盐酸地芬尼多为无臭、白色结晶性粉末，在甲醇中易溶，在乙醇中溶解，略溶水或三氯甲烷中，熔点为217~222℃，熔融的过程同时分解。

盐酸地芬尼多防治眩晕症的作用机制主要是通过减弱前庭内部刺激，抑制内耳迷路的功能，阻断延髓化学感受器，增加椎底动脉供血量，调节前庭系统功能，抑制呕吐中枢阻断前庭神经末梢传出的前庭眩晕性冲动，抑制呕吐中枢和延脑催吐化学感受区，从而发挥抗眩晕及镇吐的作用。此外，盐酸地芬尼多还具有轻微的抗胆碱作用，高剂量时可降低血压或缓解心动过速。它还多对由于椎基底动脉供血不足以及前庭通道等神经、循环系统障碍所引起的眩晕症状临床疗效确切，适用于各种原因引起的眩晕、恶心、呕吐等的治疗，如晕动症、梅尼埃病等。

盐酸地芬尼多可用于防治多种原因或疾病引起的眩晕、恶心、呕吐，如乘车、船、机时的晕动病等。它还可用于植物神经功能紊乱的治疗，被归类到晕车、晕船、恶心呕吐、耳鼻喉用药等药品分类。

2  6个月以内婴儿禁用。

3  严重肾功能不全的患者禁用。

1  常见的有：口干，心悸，头昏，头痛，嗜睡，不安和轻度胃肠不适，停药后即可消失。

2  偶见幻听，幻视，视力模糊，定向力障碍，精神错乱，忧郁等。

3  偶见皮疹和轻度，一过性低血压反应。

2 青光眼、胃肠道或泌尿道梗阻性疾病以及心动过速患者慎用。

3 孕妇慎用。

4 如服用过量或出现严重不良反应，应立即就医。

健康人在口服盐酸地芬尼多普通片或口腔崩解片后可被人体快速吸收，有研究者通过气相色谱-质谱联用(GC/MS)法测定盐酸地芬尼多在人体血浆中的药动学参数，健康志愿者单分组口服盐酸地芬尼多普通片和口腔崩解片各2片(25mg/片)，测得普通片和口腔崩解片的达峰时间(Tmax)分别为2.5h和2.9h;生物半衰期(t_1/2分别为6.48h和2.9h;血药浓度-时间曲线下面积(AUC0~ t)分别为742.898ug-L-¹.h和773.614ug-L^-1.h，AUCO-∞分别为771.610ug·-L^-1.h和806.464ug-L^-1.h;血药峰值(Cmax)分别为94.345ug·L1和92.537ug-l1。通过比较盐酸地芬尼多普通片和口腔崩解片的相关药动学参数可知，其口腔崩解片在人体内的吸收程度和速度与普通片基本上是一致的。

S1.制备1-(3-氯丙基)六氢吡啶

将100g 1,3-溴氯丙烷加入反应瓶中，室温(20±5℃)搅拌下滴加54g六氢吡啶(1eq)，2-3小时滴加完毕，室温反应2小时。缓慢加入液碱(77g，33％质量分数)，加完于室温反应2小时。停搅拌，静置10～20小时分层，收集上层油状物。油状物用5g无水硫酸钠进行干燥得中间体97g 1-(3-氯丙基)六氢吡啶。

S2.制备α,α-二苯基-1-哌啶丁醇

氮气氛围下，将12g镁条加入瓶中，加入引发用40g四氢呋喃、0.5g碘、0.5g溴乙烷引发反应，引发完毕后，缓慢滴加120g中间体N-(3-氯丙基)哌啶的四氢呋喃溶液(80gN-(3-氯丙基)哌啶与40g四氢呋喃混合)，加料结束后，保温(70℃)回流30分钟，保温完毕，在保持回流温度下滴加161g二苯甲酮(0.9eq)的四氢呋喃溶液(81g二苯甲酮溶于80g四氢呋喃中)，保温反应2h。保温完毕，降温至室温。将物料倾倒入600mL冰氯化铵溶液(10％质量分数)中，水解1-2h，过滤得到类白色固体，将其置于鼓风干燥箱干燥一晚,称重123g,即为α,α-二苯基-1-哌啶丁醇。

S3.制备α,α-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐

100gα,α-二苯基-1-哌啶丁醇中加入5倍体积量的丙酮，升高温度至40℃，搅拌溶清后，加入活性炭继续搅拌1h，趁热过滤，滤液于40-45℃条件下保温，然后以8mL/min的速度滴加3mol/l盐酸至溶液pH为4，40-45℃条件下保温搅拌1-2h，采用梯度降温，降温至20-25℃搅拌1-2h，最后降温至5-10℃搅拌2-4h，过滤干燥得类白色盐酸地芬尼多成品101.5g，其成盐摩尔收率为90.80％。成品经HPLC检测，纯度为99.98％，其格式反应的副产物二苯甲醇为0.02％，同时其烯化物杂质为0％，总杂质含量为0.02。

盐酸地芬尼多是一种有效的muscarinic M2 and M3 receptor拮抗剂，pKb分别为6.72和7.02，用于呕吐和晕眩的治疗。