洛那法尼

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洛那法尼

CAS号:193275-84-2
英文名:LONAFARNIB
中文名:洛那法尼
CBNumber:CB31011743
分子式:C27H31Br2ClN4O2
分子量:638.82
MOL File:193275-84-2.mol

洛那法尼化学性质

熔点 :214.5-215.9° (monohydrate); mp 222-223°
比旋光度 :D25 = +49.1° (c = 0.21 in methanol)
沸点 :710.4±70.0 °C(Predicted)
密度 :1.536
储存条件 :-20°C
溶解度 :Chloroform (Slightly), Methanol (Slightly)
酸度系数(pKa) :15.76±0.40(Predicted)
形态 :powder
颜色 :white to beige

洛那法尼性质、用途与生产工艺

主治洛那法尼是一种合成的具有抗肿瘤特性的三环羧基酰胺衍生物。因此，它主要用于癌症治疗。研究表明，对于早衰症患者，该药可降低中风和短暂性脑缺血发作的发生率，以及服用该药时头痛的发生率和频率。
治疗早衰症洛那法尼是一种首创的、口服法尼基转移酶抑制剂（FTIs），是基于肿瘤细胞信号转导的抗肿瘤药物，能够阻断早衰蛋白的法尼基化，用于治疗D型肝炎病毒(HDV)感染以及前列腺和孕酮类拉米诺病。这种药物最初是由默克公司作为肿瘤学中的调查药物发现的，但是因为其对抗肿瘤的疗效较低，所以包括实体肿瘤、骨髓增生综合征和白血病在内的多种适应症的洛纳法尼布的开发已经停止。
2020年11月20日，美国FDA批准Eiger生物制药公司(EigerBia Phamaceuticals ,Inc.)的新药Zokinvy(Lonafamib,洛那法尼，CAS登记号：193275-84-2)胶囊用于治疗早衰症。洛那法尼的问世，让被病痛折磨的早衰症患者们看到了希望。
FDA在审批洛那法尼时采用了优先审批程序，并投予其孤儿药地位(Opha Drug Designation)、突破性疗法认证(Breakthrough Therapy Designation)及罕见儿科疾病优先评审认定(Rare Peliatric Disease Priority Res iew Voucher) 。
药物信息研发公司：Eiger BioPharmas公司
化合物专利：WO 9723478A1 (1996年12月19日)。
上市时间：2020年11月20日在美国上市，商品名Zokinvy。
适应证：适用于治疗12个月及以上患有早年衰老综合征(HGPS或早衰症)和早衰样核纤层蛋白病(PL)的患者。
作用机制:本品是一种法尼基转移酶抑制剂(FTIs)，可阻断早衰蛋白的法尼基化。
剂型与规格：胶囊剂，50和75mg。
不良反应：呕吐，腹泻，感染，恶心，食欲不振，疲劳,上呼吸道感染，腹部疼痛,肌肉骨骼疼痛,电解质异常，体质量减轻，头痛，骨髓抑制，AST升高，血液碳酸氢盐降低,咳嗽,高血压和ALT升高。
副作用洛那法尼最常见的毒副作用包括恶心、呕吐、腹泻、感染、食欲下降和疲劳。禁止与强力型或者中等型CYP3A 抑制剂和诱导剂同时使用，也不可与咪达唑仑和降胆固醇类药物同时使用。
合成方法在苯并环庚并吡啶（I）的10位引入溴原子是通过以下顺序实现的。用硝化（I）得到硝基化合物（II）和（III）的混合物，用硅胶色谱法从中分离出主要的9-硝基异构体（III）。在回流的乙醇水溶液中用铁屑和还原（III）的硝基得到胺（IV），在10位用在中溴化。然后用重氮化法将溴化苯胺（VI）脱氨基，然后用次磷酸还原生成的重氮盐，得到三卤化合物（VI）。在沸腾的浓盐酸中水解（VI）的氨基甲酸酯基得到哌啶（VII）。随后在回流甲苯中使用DIBAL-H还原（VII）的C-11双键以得到相应的外消旋哌啶。在ChiralPak AD柱上用高效液相色谱法分离对映体，或用N-乙酰-L-苯丙氨酸作为拆分剂进行化学拆分。在EDC和存在下，将合适的R-（+）对映体（VIII）与N-Boc-哌啶基乙酸（IX）偶联，得到受保护的酰胺（X）。用三氟乙酸水解Boc保护基，最后用三甲基硅基异氰酸酯处理得到的哌啶（XI）得到所需的甲酰胺侧链，即洛那法尼。
生物活性 Lonafarnib (SCH66336) 是一种口服生物有效的FPTase抑制剂，作用于H-ras，K-ras-4B和N-ras，无细胞试验中IC50分别为1.9 nM， 5.2 nM和2.8 nM。Phase 3。
靶点
Target Value
H-ras
(Cell-free assay) 1.9 nM
N-ras
(Cell-free assay) 2.8 nM
K-ras-4B
(Cell-free assay) 5.2 nM
体外研究
SCH66336在0.1 μM到8 μM浓度范围均可抑制头部和颈部鳞状细胞癌(HNSCC) 生长和诱导凋亡，抑制效果具有剂量和时间依赖性。SCH66336 (8 μM)可在SqCC/Y1细胞中抑制蛋白激酶B/Akt活性和磷酸化 Akt蛋白底物糖原合酶激酶（GSK）- 3β，转录叉因子和BAD。SCH66336 对多细胞系有抗增殖作用，IC 50范围从0.6 μM 到32.3 μM ; Lonafarnib诱导CCAAT /增强子结合蛋白同源蛋白（CHOP）依赖性DR5启动子的转录激活，从而诱导CHOP依赖性的DR5上调。Lonafarnib (< 10 μM) 可激活caspase - 8及其下游的半胱氨酸蛋白酶，从而诱导H1792细胞凋亡。Lonafarnib (5 μM)可增加DR5的细胞表面分布，增强肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体诱导的H1792细胞凋亡。
体内研究 SCH66336 抑制HTBI77人肺癌裸鼠移植模型中的瘤生长，抑制作用呈剂量依赖性。在NOD/SCID免疫缺陷小鼠皮下注射XEN01, XEN05或XEN08 GBM建立肿瘤移植模型，SCH66336 以 50 mg/kg剂量口服灌胃21天后，可抑制肿瘤生长，抑制率高达69%。