达诺司他

达诺司他处理NDHF细胞不仅会导致预期的G1-S生长停滞，而且还会显着减少S期细胞以及G2-M检查点的细胞蓄积。达诺司他诱导人肿瘤细胞凋亡死亡。达诺司他增加组蛋白H3和H4的乙酰化。达诺司他抑制HDAC1的IC50为9 nM。达诺司他（10和20 nM）抑制表达AML融合蛋白的32D细胞的增殖。达诺司他会损害白血病干细胞的短期植入潜能。达诺司他会耗尽鼠AML1 / ETO和PLZF /RARα阳性HSC的体外自我更新潜能。

达诺司他，研发代号NVP-LAQ824，是一种有效的HDAC抑制剂，同时可抑制HDAC1的活性，主要用于癌症研究。在体外，达诺司他激活p21启动子，AC50为0.30μM。 达诺司他抑制肿瘤细胞（H1299，HCT116）的生长，IC50分别为150和10 nM。达诺司他还显示出对两种前列腺癌细胞系（DU145和PC3）和乳腺癌系（MDA435）的抑制活性，IC50分别为18、23、39 nM。

将（2E）-3- [4-[[[[2-（1H-吲哚-3-基）乙基]氨基]甲基]苯基] -2-丙酸甲酯（20.00 g，59.81 mmol），β-溴乙醇（21.5 mL，37.9 g，303 mmol）和K2CO3在MeCN中的的混合物在60°C加热18 h，冷却，过滤，蒸发滤液。 残余物通过快速色谱法纯化，得到（2E）-3- [4-（[（（2-羟乙基）-[2-（1Hindol-3-基）乙基]氨基]甲基）苯基] -2-丙酸甲基酯（13.97 g，62％）：m/z 379（MH+）。按照方法C，酯（13.90 g，36.73 mmol）转化为异羟肟酸酯并用1当量的乳酸处理后得到达诺司他的乳酸盐（7.44 g，53％）。方法C:在0℃下，向甲酯在MeOH或EtOH中的溶液中加入HONH2（50％水溶液，10-15当量），然后加入1M NaOH（7-10当量）。将混合物在0℃下搅拌2-4小时，温热至室温，并搅拌直到反应完成（TLC）。用1 M HCl酸化至pH 7-8（pH试纸）导致产品沉淀。过滤沉淀，通过RPHPLC分析，并在必要时通过制备RPHPLC纯化。

在体外, LAQ824抑制 H1299细胞裂解液中的人HDAC活性， IC50 为32 nM。此外, LAQ824通过激活p21 启动子，也激活编码p21 细胞周期抑制剂的基因表达，最大启动子活性 (AC50)为50%时，浓度为0.30 μM。 处理72小时后, LAQ824抑制 H1299（一种非小细胞肺癌细胞）和HCT116（一种结肠癌细胞）细胞生长，IC50分别为0.15 μM和 0.01 μM, LAQ824的抗增殖效果选择性作用于肿瘤细胞系。而且, LAQ824作用于A549细胞，促进p21蛋白增多，这种作用存在剂量依赖性，且提高Rb肿瘤抑制基因的次磷酸化状态。最新研究显示LAQ824在IL-10基因启动子水平诱导染色体变化，导致转录抑制剂HDAC11和PU.1招募增强，且抑制BALB/c巨噬细胞中IL-10产量。