奥格列汀（MK-3102）

口服降糖药临床评价市场前景生物活性靶点体外研究体内研究奥格列汀（MK-3102）试剂级价格

奥格列汀（MK-3102）

CAS号:1226781-44-7
英文名:Omarigliptin (MK-3102)
中文名:奥格列汀（MK-3102）
CBNumber:CB12516047
分子式:C17H20F2N4O3S
分子量:398.43
MOL File:1226781-44-7.mol

奥格列汀（MK-3102）化学性质

沸点 :529.4±60.0 °C(Predicted)
密度 :1.61±0.1 g/cm3(Predicted)
储存条件 :2-8°C(protect from light)
溶解度 :insoluble in EtOH; insoluble in H2O; ≥17.15 mg/mL in DMSO
形态 :solid
酸度系数(pKa) :9.11±0.60(Predicted)
颜色 :White to off-white
InChI :InChI=1S/C17H20F2N4O3S/c1-27(24,25)23-7-10-6-22(8-16(10)21-23)12-5-15(20)17(26-9-12)13-4-11(18)2-3-14(13)19/h2-4,7,12,15,17H,5-6,8-9,20H2,1H3/t12-,15+,17-/m1/s1
InChIKey :MKMPWKUAHLTIBJ-ISTRZQFTSA-N
SMILES :[C@H]1(C2=CC(F)=CC=C2F)OC[C@H](N2CC3=CN(S(C)(=O)=O)N=C3C2)C[C@@H]1N
CAS 数据库 :1226781-44-7

奥格列汀（MK-3102）性质、用途与生产工艺

口服降糖药奥格列汀（MK-3102）是由美国默沙东公司开发一种超长效二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂类口服降糖药，每周口服一次，可产生持续的DPP-4抑制作用，具有全新的降血糖机制，同时具有不增加体重、不会引起低血糖反应、不会引起水肿等优越性。其作用机制是通过抑制体内DPP-4酶对胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的降解作用，延长GLP-1的作用时间，从而提高血液中内源性GLP-1和GIP的浓度，并最终改善血糖控制。
GLP-1为一类肠促胰岛素，是一类在肠道生成的具有促胰岛素分泌作用的中等长度直链多肽激素，其作用特点包括：仅在餐后生成，促进胰岛β细胞分泌胰岛素从而降低血糖，不会诱发低血糖；抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素；延迟胃排空从而有利于餐后血糖的控制；抑制肠道分泌脂蛋白并可能降低作为心血管疾病危险因子的餐后高血脂，从而具有心脏保护作用。
奥格列汀为每周给药一次的DPP-4抑制剂口服降糖药，改善了用药依从性。用药依从性差是临床实践中常见的问题，特别是在慢性无症状性疾病，例如2型糖尿病、脂质异常和高血压病。在2型糖尿病患者中，改善用药依从性对长期治疗期间维持良好的血糖控制，从而预防2型糖尿病的加重，以及并发症的发生和进展至关重要。
2014年9月19日默沙东在第50届欧洲糖尿病协会（EASD）年会上公布了奥格列汀(omarigliptin)治疗2型糖尿病的3期临床开发项目的首批数据。与安慰剂相比，omarigliptin显著降低了糖化血红蛋白（HbA1c）水平，同时具有与每日一次50mg剂量（日本的标准起始剂量）DPP-4抑制剂捷诺维? （Januvir, 西格列汀）同等的疗效和耐受性。
2014年12月默沙东已向日本药品和医疗器械局（PMDA）提交了实验性降糖药奥格列汀(omarigliptin)的新药申请（NDA），标志着全球首个监管申请。
临床评价（1）药效学特性。奥格列汀(Omarigliptin)对DPP-4的抑制活性（C50=1.6 nM，K1=0.8 nM）比西格列汀更强（IC50=18 nM）。
（2）对DPP-4高选择性。DPP从1-9有很多亚型，其中对DPP-8和DPP-9的抑制常与药物的毒性作用有关。2周的大鼠研究表明，对DPP-8和DPP-9的抑制会导致大鼠脱毛、血小板减少、贫血、脾肿大甚至死亡的现象增多。在急性狗毒性研究中，抑制导致了狗的血性腹泻。体外研究表明，Omarigliptin对DPP-4抑制的特异性非常强，对其余蛋白酶（包括QPP、FAP、FEF、DPP8和DPP9）则活性很低，IC50>67μM，因而不会产生上述的那些副作用。
（3）在药代动力学方面，奥格列汀最显著的特点是半衰期长，半衰期可达63h，而西格列汀为12.4h，维格列汀为2-3h，沙格列汀在母体中为2.5h。这意味着Omarigliptin仅需要每周服用一次即可达到较好的血糖控制效果。
（4）在使用范围上，因肾功能不全对omarigliptin的体内暴露水平、清除率有影响，所以可能需要调整药物的用法用量。这一点可能与其它DPP-4抑制剂西格列汀、维格列汀和沙格列汀类似。
比较来看，奥格列汀(Omarigliptin)的优势还是很明显的，具有良好的PK/PD，有效性和安全性特点，临床治疗具有较好潜力。
市场前景糖尿病（diabetes）是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，临床上以高血糖为主要特点，典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一少”症状，糖尿病（血糖）一旦控制不好会引发糖尿病并发症，导致肾、眼、足等部位的衰竭病变，且无法治愈。
我国是糖尿病大国，根据最新研究结果显示，我国18岁及以上成人样本中，糖尿病估测患病率为11.6％，约1.139亿人。中国成年人群中糖尿病前期（IGT）患病率为50.1%，即有一半的人是糖尿病的后备军。这一数字是非常惊人的，预示着我国糖尿病形势非常之严峻。
DPP-4抑制剂是近年来国内外研发的热点，国外已经上市的就已经有7个，国内还有多个自主研发的1.1类新药已经获得临床批件。第一个上市的DPP-4抑制剂为西格列汀，目前销售规模已达40亿美元，预计到2018年其销售额有望达到78亿美元。
有关口服降糖药奥格列汀的药理作用，临床评价，适应症和市场前景信息由Chemicalbook的彤彤编辑整理（2015-09-22）。
生物活性 Omarigliptin (MK-3102)是一种竞争性的、可逆的DPP-4抑制剂(IC50 = 1.6 nM, Ki = 0.8 nM)。在所有检测的蛋白酶中，包括QPP, FAP, PEP, DPP8和DPP9等，对DPP-4具有高选择性，具有微弱的离子通道活性（IC50 > 30 μM at IKr, Caγ1.2, and Naγ1.5）。
靶点
Target Value
DPP-4
(Cell-free assay) 1.6 nM
体外研究
Omarigliptin是一种有效的DPP-4抑制剂，在其他所检测蛋白酶中，具有高选择性(IC50 > 67 μmol/L)，并具有微弱的离子通道活性，对IKr, Caγ1.2, and Naγ1.5的IC50值大于30 μM。Omarigliptin快速地、竞争性地与DPP-4活性位点结合，这一过程具有高度选择性，是一个可逆的过程，在血糖过高的情况下，Omarigliptin可导致胰岛素水平的升高和胰高血糖素水平的降低。
体内研究在瘦鼠的口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中，葡萄糖筛选前1小时，口服Omarigliptin能显著地、浓度依赖性地降低血糖波动。omarigliptin的给药浓度依赖性地增加活性GLP-1的血药浓度。它在雄性Sprague−Dawley大鼠和小猎犬中的药代动力学研究显示，omarigliptin具有低清除率（0.9−1.1 mL/min/kg）；在稳态下分布容积为0.8−1.3 L/kg；终末半衰期长，约为11-22 h。在犬类和大鼠中，omarigliptin的口服生物利用度高，近乎100%。在研究期间，omarigliptin耐受良好，没有观测到死亡率或生理指标的明显变化。在受试者单次口服25 mg的omarigliptin后，omarigliptin在体内迅速被吸收，在1小时内达到峰浓度(Cmax)750 nmol/L。在受试者中，生物利用度≥74 %。