MK-2461

生物活性体外研究体内研究特征生物活性靶点体外研究体内研究 MK-2461 试剂级价格

MK-2461

CAS号:917879-39-1
英文名:Mk-2461 .
中文名:MK-2461
CBNumber:CB22123242
分子式:C24H25N5O5S
分子量:495.55
MOL File:917879-39-1.mol

MK-2461化学性质

熔点 :192-193 °C
沸点 :732.4±70.0 °C(Predicted)
密度 :1.45±0.1 g/cm3(Predicted)
储存条件 :Store at -20°C
溶解度 :≥24.8 mg/mL in DMSO; insoluble in H2O; insoluble in EtOH
形态 :solid
酸度系数(pKa) :6.81±0.20(Predicted)

MK-2461性质、用途与生产工艺

生物活性 MK-2461是一种有效的，多靶点抑制剂，作用于c-Met(WT/mutants)，IC50为0.4-2.5 nM，对Ron，和Flt1作用效果稍弱；作用于c-Met比作用于FGFR1， FGFR2， FGFR3， PDGFRβ， KDR， Flt3， Flt4， TrkA和TrkB选择性高8到30倍。Phase 1/2。
体外研究 MK-2461能有效抑制FGFR1, FGFR2, FGFR3, KDR, TrkA, TrkB和Flt4，IC50分别为65 nM, 39 nM, 50 nM, 44 nM, 46 nM, 61 nM,和 78 nM。相比于野生型c-Met,，MK-2461更有效地抑制致原癌基因c-Met突变体 N1100Y, Y1230C, Y1230H, Y1235D,和M1250Tn1100y， IC 50分别为1.5 nM, 1.5 nM, 1.0 nM, 0.5 nM, 和0.4 nM。MK-2461与磷酸化c - met结合更强。MK-2461有效抑制ATP诱导的c-Met自身磷酸化产生在羧基端对接域，而不是激活环。与此相反，MK-2461在Kato III细胞和h1703细胞中抑制FGFR2 (Y653/Y654)和 PDGFR-α (Y849)的激活环磷酸活化，IC 50均 < 0.3μM。MK-2461在4MBr-5细胞中抑制肝细胞生长因子诱导的丝裂原，IC 50为204nM，和在HPAF II 细胞中肝细胞生长因子诱导的迁移，IC 50为404 nM，以及肝细胞生长因子诱导的MDCK细胞分支管型的形成。此外，MK-2461有效抑制由还Tpr-Met或Tpr-Met（y362c）突变的32D细胞中IL-3非依赖性增殖，IC 50 为~ 100nM。MK-2461明显抑制广谱肿瘤细胞系增殖，特别是针对高表达MET和FGFR2的癌细胞。
体内研究 MK-2461治疗显着抑制在GTL-16 肿瘤中c-Met（y1349）磷酸化，IC 50 ~ 1μM。口服MK-2461剂量为10mg/kg、50 mg/kg、100 mg/kg，每日两次，或200mg/kg，每日一次。口服处理可有效抑制GTL-16移植小鼠模型中肿瘤生长，抑制率分别为62%，77%，75%，和90%。同样，MK-2461处理含c-Met单核苷酸突变T3936C和T3997C的NI H3T 3肿瘤细胞，剂量为134 mg/kg，每天两次，抑制率分别为78%和62%。
特征区别于其他已知的ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂，MK-2461优先结合激活的c - Met。而其它抑制物多不具有结合偏好或优先于结合未激活激酶。
生物活性 MK-2461是一种有效的，多靶点抑制剂，作用于c-Met(WT/mutants)，IC50为0.4-2.5 nM，对Ron，和Flt1作用效果稍弱；作用于c-Met比作用于FGFR1， FGFR2， FGFR3， PDGFRβ， KDR， Flt3， Flt4， TrkA和TrkB选择性高8到30倍。Phase 1/2。
靶点
Target Value
c-Met (M1250T) 0.4 nM
c-Met (Y1235D) 0.5 nM
c-Met (Y1230H) 1.0 nM
c-Met (N1100) 1.5 nM
c-Met (Y1230C) 1.5 nM
体外研究
MK-2461能有效抑制FGFR1, FGFR2, FGFR3, KDR, TrkA, TrkB和Flt4，IC50分别为65 nM, 39 nM, 50 nM, 44 nM, 46 nM, 61 nM,和 78 nM。相比于野生型c-Met,，MK-2461更有效地抑制致原癌基因c-Met突变体 N1100Y, Y1230C, Y1230H, Y1235D,和M1250Tn1100y， IC 50分别为1.5 nM, 1.5 nM, 1.0 nM, 0.5 nM, 和0.4 nM。MK-2461与磷酸化c - met结合更强。MK-2461有效抑制ATP诱导的c-Met自身磷酸化产生在羧基端对接域，而不是激活环。与此相反，MK-2461在Kato III细胞和h1703细胞中抑制FGFR2 (Y653/Y654)和 PDGFR-α (Y849)的激活环磷酸活化，IC 50均 < 0.3μM。MK-2461在4MBr-5细胞中抑制肝细胞生长因子诱导的丝裂原，IC 50为204nM，和在HPAF II 细胞中肝细胞生长因子诱导的迁移，IC 50为404 nM，以及肝细胞生长因子诱导的MDCK细胞分支管型的形成。此外，MK-2461有效抑制由还Tpr-Met或Tpr-Met（y362c）突变的32D细胞中IL-3非依赖性增殖，IC 50 为~ 100nM。MK-2461明显抑制广谱肿瘤细胞系增殖，特别是针对高表达MET和FGFR2的癌细胞。
体内研究 MK-2461治疗显着抑制在GTL-16 肿瘤中c-Met（y1349）磷酸化，IC 50 ~ 1μM。口服MK-2461剂量为10mg/kg、50 mg/kg、100 mg/kg，每日两次，或200mg/kg，每日一次。口服处理可有效抑制GTL-16移植小鼠模型中肿瘤生长，抑制率分别为62%，77%，75%，和90%。同样，MK-2461处理含c-Met单核苷酸突变T3936C和T3997C的NI H3T 3肿瘤细胞，剂量为134 mg/kg，每天两次，抑制率分别为78%和62%。