MK-2461

MK-2461是一种有效的，多靶点抑制剂，作用于c-Met(WT/mutants)，IC50为0.4-2.5 nM，对Ron，和Flt1作用效果稍弱；作用于c-Met比作用于FGFR1， FGFR2， FGFR3， PDGFRβ， KDR， Flt3， Flt4， TrkA和TrkB选择性高8到30倍。Phase 1/2。 MK-2461能有效抑制FGFR1, FGFR2, FGFR3, KDR, TrkA, TrkB和Flt4，IC50分别为65 nM, 39 nM, 50 nM, 44 nM, 46 nM, 61 nM,和 78 nM。相比于野生型c-Met,，MK-2461更有效地抑制致原癌基因c-Met突变体 N1100Y, Y1230C, Y1230H, Y1235D,和M1250Tn1100y， IC 50分别为1.5 nM, 1.5 nM, 1.0 nM, 0.5 nM, 和0.4 nM。MK-2461与磷酸化c - met结合更强。MK-2461有效抑制ATP诱导的c-Met自身磷酸化产生在羧基端对接域，而不是激活环。与此相反，MK-2461在Kato III细胞和h1703细胞中抑制FGFR2 (Y653/Y654)和 PDGFR-α (Y849)的激活环磷酸活化，IC 50均 < 0.3μM。MK-2461在4MBr-5细胞中抑制肝细胞生长因子诱导的丝裂原，IC 50为204nM，和在HPAF II 细胞中肝细胞生长因子诱导的迁移，IC 50为404 nM，以及肝细胞生长因子诱导的MDCK细胞分支管型的形成。此外，MK-2461有效抑制由还Tpr-Met或Tpr-Met（y362c）突变的32D细胞中IL-3非依赖性增殖，IC 50 为~ 100nM。MK-2461明显抑制广谱肿瘤细胞系增殖，特别是针对高表达MET和FGFR2的癌细胞。 MK-2461治疗显着抑制在GTL-16 肿瘤中c-Met（y1349）磷酸化，IC 50 ~ 1μM。口服MK-2461剂量为10mg/kg、50 mg/kg、100 mg/kg，每日两次，或200mg/kg，每日一次。口服处理可有效抑制GTL-16移植小鼠模型中肿瘤生长，抑制率分别为62%，77%，75%，和90%。同样，MK-2461处理含c-Met单核苷酸突变T3936C和T3997C的NI H3T 3肿瘤细胞，剂量为134 mg/kg，每天两次，抑制率分别为78%和62%。 区别于其他已知的ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂，MK-2461优先结合激活的c - Met。而其它抑制物多不具有结合偏好或优先于结合未激活激酶。 MK-2461是一种有效的，多靶点抑制剂，作用于c-Met(WT/mutants)，IC50为0.4-2.5 nM，对Ron，和Flt1作用效果稍弱；作用于c-Met比作用于FGFR1， FGFR2， FGFR3， PDGFRβ， KDR， Flt3， Flt4， TrkA和TrkB选择性高8到30倍。Phase 1/2。

Target	Value
c-Met (M1250T)	0.4 nM
c-Met (Y1235D)	0.5 nM
c-Met (Y1230H)	1.0 nM
c-Met (N1100)	1.5 nM
c-Met (Y1230C)	1.5 nM

MK-2461能有效抑制FGFR1, FGFR2, FGFR3, KDR, TrkA, TrkB和Flt4，IC50分别为65 nM, 39 nM, 50 nM, 44 nM, 46 nM, 61 nM,和 78 nM。相比于野生型c-Met,，MK-2461更有效地抑制致原癌基因c-Met突变体 N1100Y, Y1230C, Y1230H, Y1235D,和M1250Tn1100y， IC 50分别为1.5 nM, 1.5 nM, 1.0 nM, 0.5 nM, 和0.4 nM。MK-2461与磷酸化c - met结合更强。MK-2461有效抑制ATP诱导的c-Met自身磷酸化产生在羧基端对接域，而不是激活环。与此相反，MK-2461在Kato III细胞和h1703细胞中抑制FGFR2 (Y653/Y654)和 PDGFR-α (Y849)的激活环磷酸活化，IC 50均 < 0.3μM。MK-2461在4MBr-5细胞中抑制肝细胞生长因子诱导的丝裂原，IC 50为204nM，和在HPAF II 细胞中肝细胞生长因子诱导的迁移，IC 50为404 nM，以及肝细胞生长因子诱导的MDCK细胞分支管型的形成。此外，MK-2461有效抑制由还Tpr-Met或Tpr-Met（y362c）突变的32D细胞中IL-3非依赖性增殖，IC 50 为~ 100nM。MK-2461明显抑制广谱肿瘤细胞系增殖，特别是针对高表达MET和FGFR2的癌细胞。

MK-2461治疗显着抑制在GTL-16 肿瘤中c-Met（y1349）磷酸化，IC 50 ~ 1μM。口服MK-2461剂量为10mg/kg、50 mg/kg、100 mg/kg，每日两次，或200mg/kg，每日一次。口服处理可有效抑制GTL-16移植小鼠模型中肿瘤生长，抑制率分别为62%，77%，75%，和90%。同样，MK-2461处理含c-Met单核苷酸突变T3936C和T3997C的NI H3T 3肿瘤细胞，剂量为134 mg/kg，每天两次，抑制率分别为78%和62%。