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多西他赛

多西他赛,114977-28-5,结构式
多西他赛
  • CAS号:114977-28-5
  • 英文名称:Docetaxel
  • 英文同义词:rp56976;TAXOTERE;Docetere;BIND-014;Docetaxel;Decetaxel;Doxetaxel;Docetaxel;NSC_628503;Taxotere(R)
  • 中文名称:多西他赛
  • 中文同义词:多西他赛;多烯他赛;多西他塞;紫杉特尔;多西他赛;多紫杉醇;多西紫杉醇;多西紫衫醇;多烯紫杉醇;多似紫杉醇
  • CBNumber:CB1163212
  • 分子式:C43H53NO14
  • 分子量:807.87922
  • MOL File:114977-28-5.mol
多西他赛化学性质
  • 熔点  :186-192 °C (dec.)
  • 比旋光度  :-36 º (c=0.74,EtOH)
  • 密度  :1.38
  • 储存条件  :Store at +4°C
  • 溶解度  :Practically insoluble in water, freely soluble in anhydrous ethanol, soluble in methylene chloride.
  • 形态 :neat
  • 水溶解性  :Soluble in dimethyl sulfoxide and ethanol. Insoluble in water.
  • Merck  :14,3397
  • InChIKey :BEDLLNJKXXVTSX-LWWLJZAUSA-N
  • CAS 数据库 :114977-28-5(CAS DataBase Reference)
安全信息

多西他赛 MSDS


Docetaxel

多西他赛 化学药品说明书


多西紫杉醇|药物应用信息

多西他赛性质、用途与生产工艺

  • 药理毒理 多西他赛为紫杉类药物,通过促进微管双聚体装配成微管,同时通过防止去多聚化过程而使微管稳定,阻滞细胞于G2和M期,从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。多西他赛的药理作用比紫杉醇强,在细胞内浓度比紫杉醇高3倍,并在细胞内滞留时间长,其对微管亲和力是紫杉醇的2倍;作为微管稳定剂和装配促进剂,活性比紫杉醇大2倍;作为微管解聚抑制剂,活性比紫杉醇大2倍。在体外抗瘤活性试验中,已证实多西他赛的抗瘤活性是紫杉醇的1.3~12倍。临床研究表明,对于蒽环类耐药乳腺癌,多西他赛较紫杉醇有更高的有效率。多西他赛是目前为止蒽环类耐药乳腺癌的二线治疗中最有效的药物;在非小细胞肺癌单药治疗和联合化疗中,多西他赛是最有效的药物之一。遗传毒性:在CHO-K1细胞染色体畸变试验和小鼠骨髓微核试验中,多西他赛表现出致断裂作用,但在Ames试验和CHO/HGPRT基因突变试验中未见致突变作用。生殖毒性:在大鼠静脉注射多西他赛0.3mg/kg(按体表面积折算,约为临床推荐剂量的1/50),未见对生育力的损伤,但可引起睾丸重量减轻。该结果与大鼠和犬10个周期(每21天给药1次,连续6个月)的重复给药试验结果有相关性;大鼠和犬静脉注射剂量分别为5mg/kg和0.375mg/kg时(按体表面积折算,分别约相当于临床推荐剂量的1/3和1/15),可见睾丸萎缩和变性,大鼠在低剂量时增加给药次数也表现出相似的作用。怀孕时使用多西他赛可导致胎儿损伤。大鼠和家兔在器官形成期分别给予多西他赛≥0.3mg/kg/日和0.03mg/kg/日(按体表面积折算,分别相当于临床日推荐剂量的1/50和1/300),可见胚胎毒性和胎仔毒性(表现为子宫内死亡、吸收胎增加、胎仔体重减轻和骨化延迟)。以上剂量亦可引起母体毒性。目前尚无足够的和严格控制的孕妇临床研究资料。如果患者在孕期使用本品,或在使用本品期间怀孕,应被告之对胎儿的潜在危害和流产的潜在危险。有生育可能的妇女在使用本品治疗期间应避免怀孕。尚不清楚多西他赛是否从人乳中排泄。鉴于许多药物都可从人乳中排泄,且多西他赛可能引起哺乳婴儿的严重不良反应,母亲在使用本品前应停止哺乳。
  • 现代动力学 文献报道,对癌症病人进行了剂量为20-115mg/m2的药代动力学研究。当剂量为75-115mg/m2,静脉滴注1-2小时时,其AUC呈剂量相关性。本品的药代特点符合三室药代动力学模型,α、β、γ半衰期分别为4分钟、36分钟及11.1小时。初始阶段浓度迅速降低表明药物分布至周边室,后一时相部分原因是由于药物从周边室相对缓慢地消除。在1小时内静脉滴注给予多西他赛100mg/m2,平均峰浓度为3.7ug/ml,AUC为4.6ug/ml·h,总体清除率和稳态分布为21L/h/m2与113L。多西他赛及其代谢产物主要从粪便排泄。经粪便和尿排出的量分别约占所给剂量的75%和6%,仅有少部分以原型排出。体外研究表明,多西他赛的血浆蛋白结合率超过约94-97%,地塞米松并不影响多西他赛与蛋白的结合。体外研究表明,多西他赛被CYP3A4同功酶所代谢,这种代谢可以被CYP3A4抑制剂所抑制。
  • 适应症 1.适用于局部晚期或转移性乳腺癌的治疗。2.适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗,即使以顺铂为主的化疗失败后。
  • 用法和用量 多西他赛只能用于静脉滴注。所有病人在接受多西他赛治疗期前均必须口服糖皮质激素类,如地塞米松,在多西他赛滴注一天前服用,每天16mg,持续至少3天,以预防过敏反应和体液潴留。多西他赛的推荐剂量为70-75mg/m2,静脉滴注一小时,每三周一次。根据计算病人所用药量,用注射器吸取所需剂量,稀释到5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液中,轻轻摇动,混合均匀,最终浓度不超过0.74mg/ml。
  • 副作用与不良反应 1.骨髓抑制:中性粒细胞减少是最常见的不良反应而且通常较严重(低于500个/mm3)。可逆转且不蓄积。据文献报道,有与中性粒细胞减少相关的发热及感染发生。贫血可见于多数病例,少数病例发生重度血小板减少。2.过敏反应:部分病例可发生严重过敏反应,其特征为低血压与支气管痉挛,需要中断治疗。停止滴注并立即治疗后病人可恢复正常。部分病例也可发生轻度过敏反应。如脸红、伴用或不伴用骚痒的红斑、胸闷、背痛、呼吸困难、药物热或寒颤。3.皮肤反应常表现为红斑,主要见于手、足,也可发生在臂部、脸部及胸部的局部皮疹,有时伴有搔痒。皮疹通常可能在滴注多西他赛后一周内发生,但可在下次滴注前恢复。严重症状如皮疹后出现脱皮则极少发生。可能会发生指(趾)甲病变,以色素沉着或变淡为特点,有时发生疼痛和指甲脱落。4.体液潴溜包括水肿,也有报道极少数病例发生胸腔积液、腹水、心包积液、毛细血管通透性增加以及体重增加。经过4周期治疗或累计剂量400mg/m2后,下肢发生液体潴留,并可能发展至全身水肿,同时体重增加3公斤或3公斤以上。在停止多西他赛治疗后,液体潴留逐渐消失。为了减少液体潴留,应给病人预防性使用皮质类固醇。5.可能发生恶心、呕吐或腹泻等胃肠道反应。6.临床试验中曾有神经毒性的报道。7.心血管不良反应如低血压、窦性心动过速、心悸、肺水肿及高血压等有可能发生。8.其它不良反应包括:脱发、无力、粘膜炎、关节痛和肌肉痛、低血压和注射部位反应。9.肝功能正常者在治疗期间也有出现转氨酶升高、胆红素升高者,其与多西他赛的关系尚不明确。
  • 注意事项 【禁忌】1.对多西他赛或吐温-80有严重过敏史的病人;2.白细胞数目小于1500/mm3的病人;3.肝功能有严重损害的病人。
    【孕妇及哺乳期妇女用药】目前尚无足够的和严格控制的孕妇临床研究资料。如果患者在孕期使用本品,或在使用本品期间怀孕,应被告之对胎儿的潜在危害和流产的潜在危险。有生育可能的妇女在使用本品治疗期间应避免怀孕。尚不清楚多西他赛是否从人乳中排泄。鉴于许多药物都可从人乳中排泄,且多西他赛可能引起哺乳婴儿的严重不良反应,母亲在使用本品前应停止哺乳。
    【儿童用药】多西他赛应用于儿童的有效性及安全性尚未确定。
    【药物相互作用】 体外研究表明CYP3A4抑制剂可能干扰本品的代谢,因此当与此类药物(如酮康唑、红霉素、环孢素等)同时应用时应格外小心。
    【药物过量】 一旦发生过量,应将病人移至特殊监护病房内并严密监测重要器官功能。多西他赛过量时,尚无解毒药可用。可预料到的过量主要并发症包括中性粒细胞减少、皮肤反应和感觉异常。
  • 化学性质  熔点232℃(甲醇)。[α] D-36°(C=0.74,乙醇)。UV最大吸收:230,275,283nm(ε 14800,1730,1670)。
  • 用途  抗癌药。用于子宫癌。
  • 用途  抗肿瘤植物药,用于转移性乳腺癌和非小细胞肺癌的治疗
  • 用途  多西紫杉醇可用于研究抗生素,细胞生物学,细胞信号传导,神经科学,细胞凋亡和细胞周期。多西紫杉醇也用于研究多西紫杉醇化疗引起的脱发,预防以及治疗禁忌标准化疗患者的非小细胞肺癌。多西紫杉醇也被用来研究缺氧诱导因子-1α和2α在雄激素不敏感的前列腺癌细胞的作用。
  • 用途  一种紫杉类抗癌药物,它结合并稳定微管蛋白亚基,有丝分裂纺锤体的解聚,从而导致细胞周期阻滞和凋亡。在MCF7、A549、KB、A121、HT-29、HCT-116和OVCAR-3的IC50分别为1nM、1nM、0.1nM、1.2nM、1.2nM、1.2nM和1.2nM。Docetaxel is a semi-synthetic analog of the famous microtubule-stabilizing small molecule Taxol. These taxane compounds prevent the breakdown of microtubules necessary for mitotic progress, arresting the cell cycle at G2/M, leading to apoptosis. This cytotoxic activity has been widely exploited in suppressing oncogenic proliferation。
  • 生产方法  半合成以从欧洲紫杉属树木Taxus baccata L.,Taxaceae的针叶中提取得到的10-deacetylbaccatinⅢ为原料,10-deacetylbaccatin Ⅲ经酰化可得化合物(I)。
    苯丙烯酸(330mg,2.24mmo1)、二环己基碳化二亚胺(DCC,460mg,2.24mmo1)、化合物(I)(500mg,0.56mmo1)和4-二甲氨基吡啶(68mg,0.56mmo1),在氩气下于70℃搅拌15h。冷却,过滤,滤饼用甲苯洗。洗液和滤液合并,减压浓缩。往残液中加入二氯甲烷,用2%盐酸水溶液洗,无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂,剩下的1g残物用柱层析提纯,以己烷-乙酸乙酯(7:3)洗脱,得540mg化合物(Ⅱ),收率94%。
    N-氯-N-钠氨基甲酸叔丁酯(47mg,0.27mmo1)和硝酸银(91.4mg,0.54mmo1)或其它金属盐在2ml乙腈、甲苯或吡啶中,搅拌10min。加入化合物(Ⅱ)(50mg,0.049mmo1)和0.537ml四氧化锇和叔丁醇溶液(0.1mmol/1 Ml),在室温或4℃,避光搅拌24h。过滤,往滤液中加入0.22mmol亚硫酸氢钠(2.5%水溶液),搅拌3h。用二氯甲烷提取反应液,提取液干燥,浓缩。用制备薄层层析来分离,以7:3的乙醚-己烷洗脱,得到化合物(Ⅲ)及其异构体,化合物(Ⅲ)的收率可达25%。以硝酸汞来代替硝酸银可提高收率。
    化合物(Ⅲ)(0.13mmo1)和150mg锌粉在5ml甲醇-乙酸(1:1)中。在60℃下反应2h。过滤,浓缩,以乙酸乙酯提取。用层析提纯,以7:3的二氯甲烷-甲醇洗脱,得产物,收率90%。
多西他赛上下游产品信息
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多西他赛生产厂家
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