CH5132799

用途靶点体外研究体内研究 CH5132799 试剂级价格

CH5132799

CAS号:1007207-67-1
英文名:CH5132799
中文名:CH5132799
CBNumber:CB02621133
分子式:C15H19N7O3S
分子量:377.42
MOL File:1007207-67-1.mol

CH5132799化学性质

沸点 :751.1±70.0 °C(Predicted)
密度 :1.58
储存条件 :Store at -20°C
溶解度 :Soluble in DMSO
形态 :Powder
酸度系数(pKa) :3.96±0.20(Predicted)
颜色 :White to gray

CH5132799性质、用途与生产工艺

用途
CH5132799抑制I型PI3Ks，尤其是PI3Kα，IC50为14 nM；对PI3Kβδγ作用效果稍弱，对PIK3CA突变型细胞系敏感。
靶点
Target Value
PI3Kα
() 14 nM
PI3Kγ 36 nM
PI3Kβ 0.12 μM
PI3Kδ 0.50 μM
体外研究
CH5132799选择性抑制I类PI3Ks，PI3Kα (IC50 = 0.014 μM )，PI3Kβ (IC50 = 0.12 μM )，PI3Kδ (IC50 = 0.50 μM )，PI3Kγ (IC50 = 0.036 μM )，但是对II类PI3Ks，III类PI3k和mTOR的抑制作用较弱，对26种蛋白激酶没有抑制活性(IC50 > 10 μM)。CH5132799对PI3Kα的致癌突变体E542K (IC50 = 6.7 nM)，E545K (IC50 = 6.7 nM)和H1047R (IC50 = 5.6 nM)比对野生型PI3Kα表现出更强的抑制活性。CH5132799处理的负荷PIK3CA突变型的乳腺癌KPL-4细胞中，Akt的磷酸化作用，和其直接底物，PRAS40与FoxO1/3a，以及下游因子，包括S6K，S6和4E-BP1的磷酸化作用，被有效抑制。负荷PIK3CA突变型的癌细胞系显著对CH5132799敏感。PI3K通路通过突变激活的人肿瘤细胞系中，CH5132799表现出有效的抗肿瘤活性[HCT116(CRC): IC50 = 0.20 lM，KPL-4(BC):13 IC50 = 0.032 lM，T-47D(BC): IC50 = 0.056 lM，SK-OV-3(卵巢)，IC50 = 0.12 lM]。CH5132799有效抑制KPL-4细胞中的AKT磷酸化。
体内研究 CH5132799在几种不同的负荷PIK3CA突变型的异种移植模型中，表现出有效的体内抗肿瘤活性。CH5132799能够克服mTORC1抑制介导的Akt活化和长期依维莫司给药引起的移植瘤再生长。 CH5132799作为临床备用药，在PC-3异种移植模型中(以25 mg/kg, po, q.d.给药11 天，TGI: 101%)表现出良好的口服生物利用度(BA) (小鼠体内101%)，人肝微粒体稳定性和体内抗肿瘤活性。在小鼠，大鼠，猴子和狗体内，CH5132799表现出良好的口服生物利用度(F: 54.2-101%)。在人乳腺癌(KPL-4: PI3Ka H1047R)异种移植小鼠模型中，CH5132799 (12.5 mg/kg, q.d.)口服治疗表现出强的使肿瘤退化作用。即使间歇性给药(q.d., 给药2周/停药一周；q.d., 给药5天/停药2天)，使肿瘤退化的强烈作用在给药6周内也会保持，表明灵活的给药方案在临床上是可行的。