洛拉替尼

恶性肿瘤严重威胁人类生命健康，间变性淋巴瘤激酶(ALK)作为一种与恶性肿瘤密切相关的酪氨酸蛋白质激酶，能够通过与其他基因进行融合的方式发生激活，并通过下游一系列细胞信号通路调控肿瘤的生长，分化，迁移。第一代ALK抑制剂克唑替尼(Crizotinib)是目前ALK阳性非小细胞肺癌的临床一线用药，但是Crizotinib出现了耐药突变和肿瘤脑部转移两个主要问题。第二代ALK抑制剂艾乐替尼(Alectinib)，色瑞替尼(Ceritinib)，布格替尼(Brigatinib)对于部分Crizotinib耐药的ALK突变有效，也有一定的透过血脑屏障的能力，但是新的耐药突变不断出现，肿瘤脑部转移现象依然严重。第三代ALK抑制剂洛拉替尼(Lorlatinib)是研究者们在Crizotinib基础上进行结构改造并引入大环结构获得的，Lorlatinib能够克服第一代，第二代ALK抑制剂出现的许多耐药突变问题，且具有良好的抑制肿瘤脑部转移的能力，Lorlatinib的这些特点与大环结构的引入相关。

图1.劳拉替尼分子结构图

文献报道了一种抗肿瘤药物洛拉替尼的制备方法，包括下述步骤：(1)叔丁基(5-溴3-((三甲基硅烷)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯和1,3-二甲基-1H-吡唑-5-腈偶联得到第一中间体；(2)将第一中间体用NBS溴代，得到第二中间体；(3)第二中间体在碱性条件下与(R)-1-(5-氟-2N-甲基甲酰胺苯基)乙醇经过一锅法得到第三中间体；(4)第三中间体在酸性条件下脱去保护基团得到最终的产品洛拉替尼。本方法具有原料简单易得，步骤短，总收率高，操作相对方便，成本低，适合工业化生产等的优势。

对于洛拉替尼及含洛拉替尼的制剂中有关物质的检测方法，可以选择适当的流动相，采用HPLC法实现。研究报道的有关方法能够迅速准确的检测出劳拉替尼的杂质及降解产物情况，解决了其合成和制剂过程中产生的各类杂质对产品纯度的干扰，能全面可靠地控制原料药和制剂的质量，为产品质量控制提供了一种有效的分析方法。

研究大环药物洛拉替尼在不同极性溶剂(DMSO/水混合溶剂和氯仿)中的构象分布发现：在DMSO/水混合溶剂中，洛拉替尼与溶剂形成密集的氢键网络，只稳定呈现一种构象1，这种构象与洛拉替尼结合ALK/ROS1蛋白的晶体构象高度相似(RMSD=0.15)，而在氯仿溶剂中，除构象1外(占比80%)，还出现一类采样较少的构象2(占比20%)。与构象1相比，构象2的溶剂可及表面积和极性都更小(构象1:3D PSA=216.52,μ=4.4 D;构象2:3D PSA=209.82,μ=3.6 D)，因此，洛拉替尼可能通过构象1/2间的转变来实现它良好的透膜性。此结果与NMR实验高度契合，验证了洛拉替尼在这两种不同极性溶剂下的构象分布情况，并说明副本交换分子动力学模拟在研究大环化合物构象上的准确性和可靠性。

为临床安全使用洛拉替尼提供参考，采用报告比值比(ROR)法，综合标准法(简称"MHRA法")和贝叶斯可信区间递进神经网络(BCPNN)法对关于洛拉替尼的数据进行药物不良事件(ADEs)信号检测。结果发现，临床在使用洛拉替尼时，应特别关注发生例数和信号数均较多的ADEs，如各类神经系统疾病，精神病类疾病，呼吸系统，胸及纵隔疾病等，临床表现包括脑水肿，大脑梗死，肺动脉高压，缄默症，性欲降低，胸腔积液等。