劳拉替尼

简介适应症药理作用用途晚期非小细胞肺癌治疗药物生物活性靶点体外研究体内研究劳拉替尼试剂级价格

劳拉替尼

CAS号:1454846-35-5
英文名:Lorlatinib
中文名:劳拉替尼
CBNumber:CB02716543
分子式:C21H19FN6O2
分子量:406.41
MOL File:1454846-35-5.mol

劳拉替尼化学性质

熔点 :184-187°C
沸点 :675.0±55.0 °C(Predicted)
密度 :1.42±0.1 g/cm3(Predicted)
储存条件 :Hygroscopic, -20°C Freezer, Under inert atmosphere
溶解度 :Chloroform (Slightly), Ethyl Acetate (Slightly)
形态 :Solid
酸度系数(pKa) :6.05±0.40(Predicted)
颜色 :White to Off-White
稳定性 :Hygroscopic
InChI :InChI=1S/C21H19FN6O2/c1-11-15-7-13(22)4-5-14(15)21(29)27(2)10-16-19(17(8-23)28(3)26-16)12-6-18(30-11)20(24)25-9-12/h4-7,9,11H,10H2,1-3H3,(H2,24,25)/t11-/m1/s1
InChIKey :IIXWYSCJSQVBQM-LLVKDONJSA-N
SMILES :[C@@H]1(C)C2=CC(F)=CC=C2C(=O)N(C)CC2=NN(C)C(C#N)=C2C2C=C(C(N)=NC=2)O1

劳拉替尼性质、用途与生产工艺

简介劳拉替尼(PF-06463922)是美国辉瑞(Pfizer)公司通过对克唑替尼(Crizotinib)改造的ALK抑制剂，该药物2014年进入临床试验，用于肺癌的治疗，主要针对第一代ALK抑制剂克唑替尼耐药和第二代ALK抑制剂色瑞替尼(Ceritinib)和艾乐替尼(Alectinib)耐药的非小细胞肺癌患者。
适应症 2017年4月27日，辉瑞公司宣布其新一代ALK/ROS1抑制剂劳拉替尼被FDA授予突破性药物资格，用于既往接受过一种或多种ALK抑制剂治疗，治疗后疾病进展的、ALK阳性、转移性NSCLC。
药理作用
劳拉替尼是一种ALK抑制剂。ALK 是一种受体酪氨酸激酶，属于胰岛素受体超家族，与白细胞酪氨酸激酶具有高度同源性。1994 年，ALK 首次以NPM1-ALK融合基因的形式在间变性大细胞淋巴瘤（large-celllymphoma，ALCL）中被发现。ALK 基因位于人类染色体2p23，编码1620 个氨基酸的多肽，经过翻译后修饰，生成200～220 kDa 的成熟ALK 蛋白。ALK 由1030 个氨基酸组成的胞外配体结合域、跨膜域及胞内酪氨酸激酶结构域组成。ALK 在各个物种中均高度保守，在成人大脑中表达的ALK被认为在神经系统的发育和功能中扮演重要角色ALK 在小肠、睾丸、前列腺及结肠中也有表达，但其在正常淋巴组织、肺及其他组织中不表达。ALK 可激活多个细胞内信号通路，包括磷脂酶Cγ，JAK 激酶、信号转导和转录激活因子（signaltransducer and activator of transcription-3，STAT3）、磷脂酰肌醇-3- 激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantarget of rapamycin，mTOR）及丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等，参与调节细胞生长、转化及抗细胞凋亡。
用途劳拉替尼应该算是第三代ALK抑制剂，可抑制克唑替尼耐药的9种突变，具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。劳拉替尼携带EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌，可以接受众多EGFR抑制剂治疗，比如第一代药物易瑞沙、特罗凯、凯美钠，第二代药物阿法替尼、达克替尼，第三代药物奥西替尼（AZD9291）——这些靶向药的有效率高达70%甚至更高，副作用也不大，是这类患者的治疗首选。
晚期非小细胞肺癌治疗药物携带EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌，可以接受众多EGFR抑制剂治疗，比如第一代药物易瑞沙、特罗凯、凯美钠，第二代药物阿法替尼、达克替尼，第三代药物奥西替尼（AZD9291）——这些靶向药的有效率高达70%甚至更高，副作用也不大，是这类患者的治疗首选。同理，携带ALK融合突变、ROS-1融合突变的晚期非小细胞肺癌、间变大B细胞淋巴瘤、小部分胶质瘤、小部分肉瘤患者，可以接受众多的ALK抑制剂治疗，比如第一代药物克唑替尼，第二代药物色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼（AP26113），第三代药物劳拉替尼等——这些靶向药的有效率高达80%甚至更高，副作用也不大，是这类患者的治疗首选。
2017年4月27日辉瑞宣布，FDA授予其新一代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂Lorlatinib“突破性药物”的称号，用于二线治疗ALK（间变性淋巴瘤激酶）阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。
辉瑞全球产品开发部，医学博士梅斯罗斯伯格说道：“这项研究证实了Lorlatinib对于治疗ALK阳性且治疗后进展的非小细胞癌NSCLC患者存在非凡潜力，为癌症患者提供了一个重要的治疗选择。辉瑞对于Lorlatinib的快速研发也体现其致力于靶向治疗，极大地满足患者的需求。我们期待与FDA加速审批这种疗法。”
FDA此次的认定是基于lorlatinib的I/II期研究数据。
生物活性
劳拉替尼，Lorlatinib (PF-6463922)是一个强效的，双重 ALK/ROS1 的抑制剂，对ROS1, ALK (WT), 以及ALK (L1196M)的Ki分别为<0.02 nM, <0.07 nM, 和0.7 nM。PF-06463922 可诱导凋亡。

靶点

Target	Value
ROS1 (Cell-free assay)	<0.02 nM(Ki)
ALK (Cell-free assay)	<0.07 nM(Ki)
ALK (L1196M) (Cell-free assay)	0.07 nM(Ki)
LTK (TYK1) (Cell-free assay)	2.7 nM
FER (Cell-free assay)	3.3 nM

体外研究
PF-06463922对ALK和大量ALK临床突变型表现出显著的细胞活性，IC50范围为0.2 nM-77 nM。在含有SLC34A2-ROS1 融合物的HCC78人NSCLC细胞和表达人CD74-ROS1的BaF3-CD74-ROS1细胞中，PF-06463922显著抑制细胞增殖，并诱导细胞凋亡。在含有非突变型ALK或突变型ALK融合物的NSCLC 细胞中，PF-06463922也表现出有效的生长抑制活性，并诱导细胞凋亡。
体内研究在大鼠体内，PF-06463922显示出低血浆清除率，适度的分布容积，合理的半衰期，对低P-糖蛋白1介导的外排敏感性低，且生物利用度为100%。在体内，表达人CD74-ROS1 和 Fig-ROS1的NIH3T3异种移植模型中，PF-06463922表现出细胞减少性抗癌作用，通过抑制ROS1磷酸化和下游信号分子，以及对肿瘤中细胞周期蛋白D1的抑制发挥作用。在负荷肿瘤移植物，过表达EML4-ALK，EML4-ALK-L1196M，EML4-ALK-G1269A，EML4-ALK-G1202R 或NPM-ALK的小鼠体内，PF-06463922也表现出显著的抗肿瘤活性。