奥拉帕利

合成用药剂量抗肿瘤机制治疗症状不良反应奥拉帕利试剂级价格

奥拉帕利

CAS号:763113-22-0
英文名:Olaparib
中文名:奥拉帕利
CBNumber:CB00136720
分子式:C24H23FN4O3
分子量:434.46
MOL File:763113-22-0.mol

奥拉帕利化学性质

密度 :1.43
储存条件 :-20°C
溶解度 :Soluble in DMSO (up to 33 mg/ml) or in Ethanol (up to 1.7 mg/ml)
酸度系数(pKa) :12.07±0.40(Predicted)
形态 :solid
颜色 :Off-white
稳定性 :Stable for 2 years from date of purchase as supplied. Solutions in DMSO or ethanol may be stored at -20°C for up to 1 month.
InChIKey :FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N
SMILES :C1(=O)C2=C(C=CC=C2)C(CC2=CC=C(F)C(C(N3CCN(C(C4CC4)=O)CC3)=O)=C2)=NN1
CAS 数据库 :763113-22-0

安全信息

危险类别码 :22-38-37-36
安全说明 :24/25-37/39
危险等级 :IRRITANT
海关编码 :29339900

奥拉帕利性质、用途与生产工艺

合成
依据合成路线对其主要有关物质来源进行分析，路线一使用物料N-B0c哌嗪，路线二使用物料3，制备过程中使用相同的起始原料：哌嗪.这两种物料中残留少量哌嗪，在奥拉帕利的反应体系中与过量2缩合，生成有关物质A；路线二使用物料3，制备过程中需要使用环丙基甲酸，环丙基甲酸也是路线一需要使用的物料，其制备过程中可能会产生少量丁酸副产物，传递到奥拉帕利原料药形成有关物质B;2在制备过程中可能产生脱氟有关物质5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸，传递到奥拉帕利原料药形成有关物质C.☒有关物质A,B,C的可能来源见图。
用药剂量
奥拉帕利的剂量可能影响非感染性肺炎的发生率，日剂量<600mg时的不良反应发生率明显低于600mg/天。结合奥拉帕利说明书中的剂量调整原则，初次出现不良反应时建议停药，不良反应缓解或症状恢复后方可重新启用，且剂量建议调整为250mg,bid；若患者再次出现G2级及以上不良反应，应永久停用奥拉帕利。临床药师考虑患者不良反应症状，结合小规格奥拉帕利及相关医保政策等经济性因素，建议患者在体温控制、呼吸道症状缓解后将奥拉帕利的剂量调整为300mg早上服用、150mg晚上服用，该患者减量应用后未出现类似不良反应，可以继续使用。
抗肿瘤机制奥拉帕利为多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂[poly(ADP-ribose)polymerase inhibitor,PARPi]类药物，可阻断PARP参与的单链损伤修复通路，并通过抑制基因同源重组缺陷，以“合成致死”的机制破坏DNA的损伤修复能力而发挥抗肿瘤作用。
治疗症状奥拉帕利于2014年12月19日在美国获批上市，成为全球首个上市的PARPi，临床用于既往接受含铂化疗敏感的携带胚系或体细胞乳腺癌易感染基因突变（g BRCAm或sBRCAm）的晚期输卵管癌、上皮性卵巢癌及原发性腹膜癌的维持治疗;2020年5月20日在美国批准用于同源重组修复（homologous recombination repair,HRR）基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗。
不良反应奥拉帕利的上市后研究显示其最常见的不良反应为贫血、恶心、呕吐和疲乏等，说明书中提及致命的严重肺炎约占1.2%，感染类型未明确提出。基于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System,FAERS）数据库对奥拉帕利的不良事件信号进行数据挖掘后显示，临床需关注间质性肺病等新的不良反应，其中间质性肺炎的发生率约为0.79%，约50%的间质性肺炎患者为严重不良反应。