404951-53-7
中文名称
达诺司他
英文名称
2-Propenamide, N-hydroxy-3-[4-[[(2-hydroxyethyl)[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-, (2E)-
CAS
404951-53-7
分子式
C22H25N3O3
分子量
379.452
更新日期
2024/12/23 09:09:18
结构式
中文别名
达西司特
达诺司他
HDAC抑制剂(DACINOSTAT)
达诺斯他 DACINOSTAT, NVP-LAQ 824
英文别名
LAQ-824
CS-1101
dacinostat
NVP-LAQ824
Dacinostat(LAQ824)
LAQ824 (NVP-LAQ824)
LAQ824 (Dacinostat)
NVP-LAQ824,Dacinostat
Dacinostat(NVP-LAQ 824)
LAQ824(NVP-LAQ824,Dacinostat)
所属类别
生物化工:HDAC 抑制剂
密度 |
1.290±0.06 g/cm3(Predicted) |
储存条件 |
-20°C储存 |
溶解度 |
insoluble in H2O; insoluble in EtOH; ≥17.45 mg/mL in DMSO |
酸度系数(pKa) |
8.81±0.23(Predicted) |
形态 |
固体 |
颜色 |
Light yellow to yellow |
作用机制
达诺司他处理NDHF细胞不仅会导致预期的G1-S生长停滞,而且还会显着减少S期细胞以及G2-M检查点的细胞蓄积。达诺司他诱导人肿瘤细胞凋亡死亡。达诺司他增加组蛋白H3和H4的乙酰化。达诺司他抑制HDAC1的IC50为9 nM。达诺司他(10和20 nM)抑制表达AML融合蛋白的32D细胞的增殖。达诺司他会损害白血病干细胞的短期植入潜能。达诺司他会耗尽鼠AML1 / ETO和PLZF /RARα阳性HSC的体外自我更新潜能。
应用
达诺司他,研发代号NVP-LAQ824,是一种有效的HDAC抑制剂,同时可抑制HDAC1的活性,主要用于癌症研究。在体外,达诺司他激活p21启动子,AC50为0.30μM。 达诺司他抑制肿瘤细胞(H1299,HCT116)的生长,IC50分别为150和10 nM。达诺司他还显示出对两种前列腺癌细胞系(DU145和PC3)和乳腺癌系(MDA435)的抑制活性,IC50分别为18、23、39 nM。
制备方法
将(2E)-3- [4-[[[[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基] -2-丙酸甲酯(20.00 g,59.81 mmol),β-溴乙醇(21.5 mL,37.9 g,303 mmol)和K2CO3在MeCN中的的混合物在60°C加热18 h,冷却,过滤,蒸发滤液。 残余物通过快速色谱法纯化,得到(2E)-3- [4-([((2-羟乙基)-[2-(1Hindol-3-基)乙基]氨基]甲基)苯基] -2-丙酸甲基酯(13.97 g,62%):m/z 379(MH+)。按照方法C,酯(13.90 g,36.73 mmol)转化为异羟肟酸酯并用1当量的乳酸处理后得到达诺司他的乳酸盐(7.44 g,53%)。方法C:在0℃下,向甲酯在MeOH或EtOH中的溶液中加入HONH2(50%水溶液,10-15当量),然后加入1M NaOH(7-10当量)。将混合物在0℃下搅拌2-4小时,温热至室温,并搅拌直到反应完成(TLC)。用1 M HCl酸化至pH 7-8(pH试纸)导致产品沉淀。过滤沉淀,通过RPHPLC分析,并在必要时通过制备RPHPLC纯化。
生物活性
Dacinostat (LAQ824, NVP-LAQ824)是新型HDAC抑制剂,IC50为32 nM,且激活p21启动子。
靶点
Target | Value |
HDAC
(Cell-free assay)
|
32 nM
|
体外研究
在体外, LAQ824抑制 H1299细胞裂解液中的人HDAC活性, IC50 为32 nM。此外, LAQ824通过激活p21 启动子,也激活编码p21 细胞周期抑制剂的基因表达,最大启动子活性 (AC50)为50%时,浓度为0.30 μM。 处理72小时后, LAQ824抑制 H1299(一种非小细胞肺癌细胞)和HCT116(一种结肠癌细胞)细胞生长,IC50分别为0.15 μM和 0.01 μM, LAQ824的抗增殖效果选择性作用于肿瘤细胞系。而且, LAQ824作用于A549细胞,促进p21蛋白增多,这种作用存在剂量依赖性,且提高Rb肿瘤抑制基因的次磷酸化状态。最新研究显示LAQ824在IL-10基因启动子水平诱导染色体变化,导致转录抑制剂HDAC11和PU.1招募增强,且抑制BALB/c巨噬细胞中IL-10产量。
体内研究
LAQ824按100 mg/kg 剂量作用于携带HCT116和人结肠癌移植瘤的裸鼠,抑制肿瘤生长,且无细胞毒性,这种作用存在剂量依赖性。
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