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一种有效的口服活性的BTK(布鲁顿酪氨酸激酶)抑制剂, IC50:2.2nM。Tirabrutinib is a potent and orally active Bruton agammaglobulinemia tyrosine kinase (BTK) in hibitor. Upon administration, ONO-4059 covalently binds to BTK within B cells, thereby preventing B-cell receptor signaling and impeding B-cell development. As a result, this agent may inhibit the proliferation of B-cell malignancies. BTK, a cytoplasmic tyrosine kinase and member of the Tec family of kinases, plays an important role in B lymphocyte development, activation, signaling, proliferation and survival.

替拉鲁替尼是一种BTK抑制剂，于2020年3月在日本获得批准，用于治疗复发或难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤。BTK在B细胞发育和淋巴瘤发生中起着关键作用，其通过抑制BTK来治疗B细胞恶性肿瘤。

替拉鲁替尼通过选择性且共价地结合到BTK的半胱氨酸-481残基，从而抑制与B细胞相关恶性肿瘤和自身免疫疾病的BTK活性。

与第一代BTK抑制剂伊布替尼相比，替拉鲁替尼显示出对EGFR、ITK和Tec家族激酶的更大选择性，因此具有较少的非靶向毒性。

合成从4-苯氧基苯胺（384）开始，该物质在水中与氯代丙二酸二乙酯（385）在相转移催化剂（TBAB）存在下反应，生成氨基丙二酸二乙酯（ 386）。关键反应：通过与甲酰胺酸乙酯的缩合反应，生成嘧啶衍生物387，产率为87%。随后，通过在DMF中使用三氯氧磷处理，将吡啶二醇387转化为相应的二氯代芳基系统388，同时发生了苯胺氮的N-甲酰化，可能通过Vilsmeier-Haack机制进行。选择性取代：使用化合物389进行取代反应时，需要精确控制化学计量比，以实现足够的转化率。去保护和进一步合成：使用氢氧化钠处理以去除甲酰基，得到二胺中间体390。随后，通过CDI介导的反应建立了氮杂苯并咪唑酮结构，然后与苄胺（392）进行第二次SNAr反应，酸性去保护后生成二胺393作为二盐酸盐。最后，通过T3P介导的酰胺化反应，将吡咯啉393与丁酸（394）反应，随后反应生成了替拉鲁替尼盐酸盐。