新型DPP-4抑制剂利格列汀的独特药理学性质

二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂通过抑制DPP-4酶的活性，提高体内胰高糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP）浓度，发挥葡萄糖依赖的促胰岛素分泌作用和抗胰高血糖素作用，从而降低血糖。DPP-4抑制剂不仅有效降糖，而且低血糖风险低，不增加体重，不良反应发生率接近安慰剂。在各种已上市DPP-4抑制剂中，利格列汀以其独特的药理学特点引人注目。

利格列汀化学结构

DPP-4抑制剂根据其化学结构可分为两类：拟肽类和非拟肽类。拟肽类包括西格列汀、沙格列汀和维格列汀，后者包括利格列汀和阿格列汀。

利格列汀是一种基于黄嘌呤结构的新型DPP-4抑制剂，其分子式为C25H28N8O2，分子量472.5 Da（图1）。利格列汀对DPP-4酶具有高度选择性，亲和力是DPP-8酶的4万倍，大于DPP-9酶1万倍。

利格列汀药效学和药代动力学

利格列汀DPP-4酶活性抑制的效应与其他DPP-4抑制剂相似，但其抑制能力强于西格列汀、阿格列汀、沙格列汀和维格列汀，DPP-4活性抑制50%所需药物浓度（IC50）分别为1、19、24、50和62 nmol/L。

在健康受试者中，单次口服利格列汀对血浆DPP-4活性的抑制呈现剂量依赖模式，利格列汀血浆浓度达到10 nM时，可完全抑制血浆DPP-4活性，2~4 nM时可抑制50%，4~6 nM时可抑制80%。在2型糖尿病患者，DPP-4活性抑制与利格列汀血浆浓度同样相关性良好。

利格列汀口服生物利用度约为30%，吸收迅速，达到血浆浓度（Cmax）所需中位时间（Tmax）为0.7~3 h 。利格列汀的吸收不受进食的影响。服用利格列汀时无需考虑饮食。利格列汀在体内广泛分布，与血浆蛋白结合呈浓度依赖性，血药浓度≤1 nmol/L时，结合率达99%，血药浓度≥ 30 nmol/L时，结合率降为75%~89%。当DPP-4完全饱和时，70%~80%利格列汀与非DPP-4酶的其他血浆蛋白结合，提示其与DPP-4酶的高亲和力饱和结合。

口服利格列汀后，在体内代谢很少，约90%的药物以原型从体内排出。体外实验显示，参与利格列汀代谢的酶是CYP3A4。由于利格列汀与DPP-4酶高亲和力饱和结合，血浆浓度的下降呈三相（或至少二相）方式，终末清除半衰期大于100小时；但在5 mg剂量下迅速达到稳态后的蓄积半衰期只有大约12小时。

健康受试者在口服14C标记的利格列汀10 mg一次后，84.7%的剂量通过粪便清除，仅5.4%通过尿液排出。120小时后，2.4%的剂量以原型从尿液排出；无论静脉或口服给药，代谢产物CD1790的肾脏清除均<0.1%，故可以忽略不计。

肝肾功能受损患者无需调整剂量

由于利格列汀体内代谢水平极低，主要通过粪便排出体外，因此对肾功能或肝功能患者，无需调整利格列汀剂量。

在一项评价肾功能受损人群利格列汀药代动力学的研究中，比较肾功能轻度（肌酐清除率50~<80 ml/min）、中度（30~<50 ml/min）、重度（<30 ml/min）受损以及终末期肾病血液透析患者与肾功能正常人群口服利格列汀5 mg qd 7~10天的药代动力学。在各组肾功能受损人群中，稳态下肾脏清除原型利格列汀比例不超过7%。单次剂量后，肾脏受损程度不影响血浆利格列汀浓度-时间关系。肾功能轻度、中度、重度受损患者，以及有或无肾功能损伤的2型糖尿病患者，24 h血药浓度及其降低程度均相似。肌酐清除率与稳态暴露之间相关性弱（r2=0.18）。这项研究表明，肾功能损害对利格列汀药代动力学影响甚微。此外，血液透析不能将利格列汀从体内清除，因此无论何种程度的肾功能受损，利格利汀剂量都无需调整。

肝功能受损患者同样无需调整利格列汀剂量。一项开放标签对照试验考察肝功能受损患者利格列汀的药代动力学。健康对照、肝功能轻度、中度受损口服利格列汀5 mg qd 7天，重度肝功能受损患者单次口服5 mg剂量。肝功能轻度受损患者稳态利格列汀暴露略低于健康对照，AUC和Cmax分别降低25%和36%，中度受损者AUC和Cmax较健康对照分别降低15%和8%。重度肝功能受损者单次剂量后24 h内，AUC与健康对照相似，Cmax下降23%。各组药物累积与肾脏清除相似。中位DPP-4活性抑制各组也很接近，健康对照为91%，轻度肝功能受损者为90%，中度受损者为89%，重度受损者为84%。这项研究显示，肝功能受损并不增加利格列汀药物暴露。

药物相互作用

体外实验显示，尽管利格列汀是CYP3A4的底物，对其有轻度抑制作用，但对其他CYP亚型无抑制作用或诱导作用。利格列汀在体内代谢很少，因此，利格列汀与经CYP系统代谢的药物之间不太可能产生有临床意义的相互作用。

体外实验发现，利格列汀是渗透性糖蛋白（permeability glycoprotein，p-gp）的底物和轻度抑制剂。但健康志愿者中，同时服用利格列汀5 mg qd对地高辛的药代动力学未产生具有临床意义的影响，提示临床使用剂量下，p-gp不太可能受到利格列汀的抑制。

在健康志愿者中，利格列汀与华法林、辛伐他汀或口服避孕药炔雌醇和左炔诺孕酮同时服用，未发现对这些药物的药效学和药代动力学产生有临床意义的影响。与口服降糖药物二甲双胍、格列本脲和吡格列酮联合应用，也未发现有临床意义的影响。

总之，新型DPP-4抑制剂利格列汀具有独特的化学结构和药理学性质，与DPP-4酶有高度亲和力，体内代谢少，主要通过肠肝循环经由粪便清除，对肝肾功能受损患者无需调整剂量，有临床意义的药物相互作用少，是一种安全有效的新型降糖药物，可放心应用于2型糖尿病患者。