乙酰恩格列净的合成

介绍

乙酰恩格列净是一种口服降血糖药，属于二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂。其主要作用是通过抑制DPP-4酶来提高胰岛素素样生长因子-1（GLP-1）和胰高血糖素（GIP）的水平，从而促进胰岛素的分泌和抑制胰高血糖素的释放，以控制血糖水平。它常用于2型糖尿病的治疗，可单独使用或与其他口服降糖药物联合使用，有助于改善血糖控制，并减少胰岛素的需求。

图一 乙酰恩格列净

合成

向干燥的Schlenk管中加入2，3，4，6-四乙酰氧基-α-D-吡喃葡萄糖溴化物（0.4毫摩尔，0.1644克，50%），（3S）-3-[4-[（2-氯-5-碘代苯基）甲基]苯氧基]四氢呋喃（0.8毫摩尔，0.3317克，100摩尔%）锌粉（1.6毫最后，用注射器加入2.65毫升THF。在冰浴中均匀搅拌5至10分钟。然后让其自然升至室温；反应3小时后，用注射器将溶解在THF2中的3，4，6-四乙酰氧基-α-D-吡喃葡萄糖溴化物（0.4 mmol，0.1644 g，50%）（第二部分）注入到Schlenk管中，并立即在冰水浴中搅拌反应5~10分钟；类似地，在总反应时间6小时后继续加入2，3，4，6-四乙酰氧基-α-D-吡喃葡萄糖溴化物（0.4 mmol，0.1644 g，50%）（第三部分），5至10分钟后，将冰水浴升至室温2天。反应后，不需要后处理，通过柱色谱分离（乙酸乙酯:石油醚= 3:7）得到白色固体b，即乙酰恩格列净,产率为85~90%，β构型产物与α构型产物的比例为45:1[1]。

图二 乙酰恩格列净的合成

将6.95克1-氯-4-（1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基）-2-（4-（R）-四氢呋喃氧基-苄基）-苯和4.7毫升三乙基硅烷在40毫升二氯甲烷和80毫升乙腈中的溶液冷却至-10℃，然后滴加1.25毫升三氟化硼乙醚合物，使溶液温度保持在0℃以下。将溶液在冰浴中搅拌3小时。加入碳酸氢钠水溶液，所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，除去溶剂，残留物溶于80毫升二氯甲烷中。然后加入8.5毫升吡啶、7.8毫升乙酸酐和100毫克4-二甲氨基吡啶。溶液20在环境温度下搅拌1小时，然后用水稀释。混合物用二氯甲烷萃取，有机相用1 M盐酸洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂后，残留物从乙醇中重结晶，得到白色晶体产物乙酰恩格列净。产量:2.20克（理论值的25%）[2]。

图三 乙酰恩格列净的合成2

参考文献

[1]龚和贵,林泉,刘建东,等.碳-芳基糖苷类SGLT-2抑制剂前体及其合成方法[P].上海市:CN201811387351.7,2019-03-12.

[2]Eckhardt M ,Himmelsbach F ,Wang X , et al.Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein[P].US20060416683,2006-11-16.