格帕沙星

格帕沙星广谱抗菌药物构效关系药理作用合成路线药代动力学药物相互作用用途不良反应注意事项临床应用及与其它抗菌药的比较中文名称:格帕沙星中文同义词:戈帕沙星;格里沙星;格帕沙星;1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-5-甲基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;格雷沙星英文名称:Grepafloxacin英文同义词:GREPAFLOXACIN;1-Cyclopropyl-6-fluoro-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylicacid;dl-GrepafloxacinCAS号:119914-60-2分子式:C19H22FN3O3分子量:359.39EINECS号:631-454-3相关类别:Mol文件:119914-60-2.mol格帕沙星性质熔点189-192ºC沸点610.0±55.0°C(Predicted)密度1.366酸度系数(pKa)6.44±0.50(Predicted)CAS数据库119914-60-2(CASDataBaseReference)格帕沙星用途与合成方法广谱抗菌药物自1962年萘啶酸问世以来，人们已经合成了数以万计的喹诺酮类化合物并对其活性进行了评估。在其母核（喹诺酮核和1，8-萘啶酮核）的基础上，通过结构改造，如6-和7-位分别引入氟原子和环胺基以及1-位连接不同的取代基（环丙基和氟代苯基等），从而使这类药物的抗菌活性不断得到改善且普遍具有良好的耐受性。分子结构的优化使喹诺酮的体外活性、抗菌谱及药动学性质更加理想。近年来最重要的进展之一为新开发的喹诺酮如格帕沙星对革兰阳性菌，尤其对肺炎链球菌的活性显著提高，这些药物已成为目前临床上对付呼吸道感染的有力武器。格帕沙星是广谱氟喹诺酮类抗菌药物，实验室和临床研究预示其对呼吸系统、泌尿系统、皮肤感染和性传播疾病等均会有较好疗效。其不良反应主要是胃肠症状，如恶心、呕吐、腹泻等。其在小于等于0.25mg/ml浓度下，可抑制50%受试肠杆菌和90%的流感嗜血杆菌、奈瑟菌和摩拉克菌。对革兰阳性菌，包括葡萄球菌、肺炎链球菌和溶血链球菌，其优于氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星。格帕沙星为90年代初开发，后转让给英国格兰素-威尔康(Glaxo-Wellcome)公司，于1996年3月向欧洲提出申请，同年8月向美国FDA提出申请，FDA于1997年12月正式批准上市。其外观为白色粉末，水中溶解度很小，故常以其盐酸盐溶于水供制作片剂的原料。它与其他氟喹诺酮类抗菌药相比具有以下几大特点：1.增强了对革兰氏阳性菌的抗菌活性，尤其是对肺炎链球菌。2.对衣原体、支原体、军团菌的抗菌活性有所增强。3.半衰期长，可每日仅给药1次。4.组织渗透性好，在痰、脓及胆汁和体内多数组织中药物浓度高于血药浓度。构效关系1.格帕沙星1-位以环丙基取代：1）相对于其它取代基团有最强的抗革兰氏阴性菌的活性，尤其是肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌；2）具有中等抗葡萄球菌活性；3）比甲基有更强的抗链球菌活性。2.3-位以羧基，4-位以酮基取代：1）羧基与DNA促旋酶结合有关，若以SO3H、CH3COOH、NHOH取代羧基则会引起抗菌活性的显著丧失；2）羧基有助于药物的跨细胞壁的通透。3.5-位以甲基取代：1）增强了对革兰氏阳性菌的抗菌活性；2）提高了在肺组织和呼吸道粘膜中的药物浓度。4.6-位以氟取代：最能提高与DNA促旋酶的结合以及跨细胞壁的通透性。5.7-位以3-甲基哌嗪基取代：1）哌嗪基能改善对革兰氏阴性菌的抗菌活性；2）在哌嗪基3-位引人甲基可带来良好的口服吸收率和长的半衰期。药理作用氟喹诺酮类药物体外对许多革兰阳性菌和阴性菌有抗菌活性，但是某些老的氟喹诺酮类药物对链球菌性肺炎仅具有较低的抗菌活性。格帕沙星的抗菌活性通常与左氧氟沙星和司氟沙星相当。体外实验表明，格帕沙星抗肺炎球菌（包括高度耐青霉素菌株）的抗菌活性优于环丙沙星。对其他的呼吸道病原体包括流感嗜血杆菌、卡他摩拉克菌属、亲肺性军团杆菌、衣原体肺炎和支原体肺炎，以及淋病奈瑟菌和衣原体沙眼，本品均具有较好的抗菌活性。对金葡菌和肠道革兰阴性菌，本品也有抗菌作用。本品对绿脓杆菌的抗菌活性较环丙沙星弱，但对厌氧菌的抗菌活性较强。合成路线1-溴-2,4,5-三氟-3-（三甲基甲硅烷基）苯(i)与三氟甲磺酸甲酯(ii)溶于THF，在丁基锂及二异丙基乙胺条件下进行反应，得出2-溴-3,5,6-三氟-4-（三甲基甲硅烷）甲苯(iii)，通入丁基锂和二氧化碳，得到2,4,5-三氟-6-甲基-3-（三甲基甲硅烷基）苯甲酸(iv)，在乙腈和CSF中发生反应，得到相应的苯甲酸(v)，与丙二酸单乙酯和草酰氯及丁基锂反应，得到3-（3,4,6-三氟-2-甲基苯基）-2-氧代丙酸乙酯(Vii)，之后与乙酸酐原甲酸三乙酯缩合被转化成乙氧基衍生物(VIII)，之后与环丙胺发生环化反应得到1-环丙基-6,7-二氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(x)，水解得到相应的游离酸(Xi)，最后，该化合物用2-甲基哌嗪(Xii)缩合得终产物格帕沙星。图1为格帕沙星的合成路线药代动力学血药浓度：口服格帕沙星100、200、300或400mg于47例健康空腹志愿者，峰值(Cmax)为0.41、0.66、0.99及1.62mg/L。用反复多次剂量，如每次200mg，每天2次或每天1次300mg，用7天，稳态于第4天达到，药物无蓄积。另一研究在健康志愿者用每天400或600mg，连用14天，积累为1.5~2.0倍。食物不影响药物的吸收。在6位健康志愿者口服1次400mg，于2h(Tmax)达到血药峰值1.5mg/L。半衰期：血浆清除半衰期在47位健康志愿者为口服100~400mg为11~12.5h。分布：动物试验几乎分布于所有组织，只有中枢神经系统除外。口服10~40mg/kg分布入肺较多。代谢及消除：全部代谢物的抗菌活性很低。大鼠用10~40mg/kg后，83%通过肝的途径排泄于粪中。在人用药后72h后10%~12.6%由尿排泄，31.5%不变由粪排出。药物相互作用健康志愿者服用每天200mg，连用5天，可使服用缓释茶碱制剂每天400mg者茶碱的稳态浓度提高28%。这与其他氟喹诺酮类如PFX、CIP、妥恕沙星(Tosufloxacin)所引起茶碱浓度升高5%~40%相仿。而吡哌酸与依诺沙星(ENX)可使增加>40%，是较高的。但NFX、OFX、洛美沙星(LMF)、氟洛沙星(FRF)、司帕沙星(SPF)、TMF及左LOFX对茶碱无影响。用途用于社会获得性肺炎。