BI-847325

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产品描述

BI 847325是Ras丝裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）和Aurora激酶的双重抑制剂[1,2]。BI 847325抑制MEK1和MEK2，IC50值分别为25和4 nM。BI 847325可抑制Aurora A、B和C的活性，IC50值分别为3、25和15 nM[1]。

RAS依赖性的MAP激酶信号传导通路在细胞存活和增殖的调节中至关重要。很难设计针对RAS蛋白的直接抑制剂。MEK是MAP激酶的下游激酶[1]。 MEK是ERK激酶[3]。

在BI 847325处理的细胞中，根据磷酸组蛋白H3（pHH3）和磷酸化ERK （pERK）的水平，确定了EC50值。在KRAS和PI3Kα突变体NCI-H460细胞中，EC50值是44 nM。对于BRAF突变体A375细胞中，EC50值是37 nM。在测试的来源于不同组织和不同基因背景的240个细胞系中，BI 847325强效的抑制细胞增殖，GI50值为28 nM。在一系列细胞系中，BI 847325诱导细胞死亡。这些体外效力与BRAF或RAS突变显著地相关[1]。

在皮肤黑素瘤（A375， BRAF突变体）和非小细胞肺癌（Calu-6， KRAS突变体）的裸鼠异种移植模型中，每日口服剂量为10 mg/kg的BI 847325完全抑制肿瘤生长。在A375肿瘤动物中，与对照组相比，BI 847325显著降低了肿瘤中pHH3和pERK [1]。

参考文献：
[1].  Sini P, Gürtler U, Zahn SK, et al. Pharmacological characterization of BI 847325, a dual inhibitor of MEK and Aurora kinases. Cancer Research, 2012, 72(8 Supplement): 1919-1919.
[2].  Hideshima T, Chauhan D, Richardson P, et al. NF-κB as a therapeutic target in multiple myeloma. Journal of Biological Chemistry, 2002, 277(19): 16639-16647.
[3].  Rommel C, Clarke BA, Zimmermann S, et al. Differentiation stage-specific inhibition of the Raf-MEK-ERK pathway by Akt. Science, 1999, 286(5445): 1738-1741..