TAE684 (ALK抑制剂)

化学名

5-chloro-2-N-[2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl]-4-N-(2-propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrimidine-2,4-diamine

简称

TAE684

别名

NVP-TAE684, TAE684, TAE-684, NVP-TAE 684

中文名

N/A

化学式

C₃₀H₄₀ClN₇O₃S

分子量

614.2

CAS号

761439-42-3

纯度

98%

溶剂/溶解度

Water<1mg/ml; DMSO3mg/ml; Ethanol<1mg/ml

溶液配制

5mg加入0.81ml DMSO，或者每6.14mg加入1ml DMSO，配制成10mM溶液。SF5431-10mM用DMSO配制。

产品描述

TAE684 (NVP-TAE684)是一种有效的，选择性ALK抑制剂，在无细胞试验中IC50为3nM，作用于ALK比作用于InsR选择性高100倍。

信号通路

Protein Tyrosine Kinase; Angiogenesis

靶点

ALK

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IC50

3nM

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－

体外研究

NVP-TAE684选择性有效抑制ALK激酶，作用于其他激酶则没有明显的交叉反应。NVP-TAE684有效抑制Ba/F3 NPM-ALK细胞增殖，IC50为3nM，1μM NVP-TAE684对Ba/F3细胞存活没有效果。NVP-TAE684也抑制表达NPM-ALK人类ALCL细胞系的增殖，包括Karpas-299和SU-DHL-1，IC50为2-5nM。分子模型显示L258可能为NVP-TAE684的主要激酶选择性影响因素之一。用NVP-TAE684处理，快速且持久地抑制NPM-ALK的磷酸化作用。NVP-TAE684作用于表达NPM-ALK的Ba/F3细胞和ALCL病患细胞系，诱导细胞凋亡，且使细胞周期停在G1期。NVP-TAE684作用于H3122 CR细胞，显著克服细胞抗Crizotinib的特性，含有融合致癌基因Eml4-ALK，降低细胞生长，抑制ALK磷酸化作用和诱导细胞凋亡。30nM NVP-TAE684可抑制mALK R1279Q突变表达诱导的神经突增生。

体内研究

3和10mg/kg NVP-TAE684处理4周后，明显减慢淋巴癌生长转移，作用于Karpas-299淋巴癌模型没有毒性。用NVP-TAE684处理Karpas-299淋巴癌也诱导疾病衰退和下调CD30表达。NVP-TAE684作用于H3122 CR移植瘤显示出明显的抗癌活性。用NVP-TAE684处理也提升ALK突变的表现型，尤其是ALKR1275Q，然而Crizotinib对表现型没有影响。

临床实验

N/A

特征

NVP-TAE684作为治疗难治愈和复发的ALK阳性淋巴癌的一种策略，但是还没进行临床实验。

酶活性检测实验

方法

使用同质时间分辨荧光法测定NVP-TAE684作用于InsR和IGF1R的IC50值。ATP(10mM)和20mg/ml生物素PolyEY(Glu, Tyr 4:1)，与50nl NVP-TAE684连续稀释液(10-500nM)和4ng InsR酶和激酶反应buffer(包括20mM Tris×HCl，pH为7.5，10mM MgCl₂，3mM MnCl₂，1mM DTT，10mM NaVO4，0.1mg/ml BSA)混合。在室温下温育1小时。加入10ml检测液终止反应，检测液含50mM EDTA，500mM KF，0.5mg/ml BSA，5mg/ml Eu³⁺穴状化合物标记的磷酸酪氨酸抗体PT66-K及5mg/ml链霉亲和素-XLent。反应进行半小时，在Analyst GT上读取荧光信号。

细胞实验

细胞系

表达Luciferase的Karpas-299，SU-DHL-1和Ba/F3细胞，及稳定表达Ba/F3转变的NPM-ALK，BCR-ABL或TEL激酶融合构成。

浓度

1nM-10μM

处理时间

2到3天

方法

细胞按每孔2.5×10⁴个接种在384孔板上和NVP-TAE684的连续稀释液或DMSO温育2到3天。使用Luciferase表达系统测定细胞增殖和存活，然后用Bright-Glo Luciferase实验系统测评。使用XLFit软件测定IC50值。

动物实验

动物模型

4到6周大的携带Karpas-299移植瘤的雌性Fox Chase SCIDBeige鼠

配制

再悬浮在10% 1-甲基-2-吡咯烷酮/90%聚乙烯乙二醇300溶液中

剂量

1，3和10mg/kg

给药方式

每天口服饲喂，持续3周。

产品编号

产品名称

包装

SF5431-10mM

TAE684 (ALK抑制剂)

10mM×0.2ml

SF5431-5mg

TAE684 (ALK抑制剂)

5mg

SF5431-25mg

TAE684 (ALK抑制剂)

25mg

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说明书

1份