Fedratinib

一、化学本质

二、核心化学作用（分子机制）

1. ATP 竞争性抑制

   菲卓替尼以小分子构型，占据 JAK2 激酶域的 ATP 结合位点，阻止 ATP 结合，阻断激酶自身磷酸化，让 JAK2 失去催化活性。
2. 高选择性靶向突变 JAK2

   强效抑制 JAK2 V617F 突变型，同时抑制野生型 JAK2；

   也交叉抑制 FLT3、RET、ROS1、TYK2 等激酶，属于多靶点 JAK2 抑制剂。
3. 阻断 JAK-STAT 信号通路

   化学层面抑制 JAK2 磷酸化后，下游 STAT3/STAT5 无法激活、入核；

   直接阻断异常增殖信号、炎症因子转录，抑制骨髓造血干细胞异常克隆增殖。
4. 细胞层面化学效应

• 诱导异常骨髓巨核细胞、髓系细胞周期阻滞、凋亡；

• 降低体内促纤维化、促炎症细胞因子水平；

• 从化学信号通路层面逆转 / 延缓骨髓纤维化病理进程。

三、理化相关作用特点

• 脂溶性小分子：口服吸收好、细胞膜穿透性强，易进入造血细胞、肿瘤细胞内发挥靶点抑制；

• 作用不可逆 / 长效占位：与 JAK2 靶点结合稳定，抑制作用持续时间长；

• 不破坏 DNA，属于信号通路靶向抑制，非化疗烷化类作用机制。