吡非尼酮 Pirfenidone

吡非尼酮 Pirfenidone

吡非尼酮（Pirfenidone，商品名：Esbriet）是一种口服抗纤维化药物，主要通过抑制炎症和纤维化相关通路，用于治疗特发性肺纤维化（IPF），一种慢性、进行性、致命性肺部疾病。吡非尼酮通过调节多种细胞因子和生长因子，减缓肺功能下降，改善患者生存质量。以下是对吡非尼酮的优势和作用机制的详细介绍。

药品优势

延缓肺功能下降：

• 吡非尼酮显著减缓IPF患者用力肺活量（FVC）下降速度。CAPACITY（004/006，n=779）和ASCEND（n=555）3期试验显示，2403 mg/日吡非尼酮治疗52-72周，FVC绝对值下降减少约150-200 mL（安慰剂约300-400 mL，P<0.001），相对下降幅度降低约45%。PASSPORT现实世界研究（n=1000）进一步验证其延缓疾病进展的效果。

• RECAP扩展研究（长期，>5年）显示，持续使用吡非尼酮的患者FVC下降速度保持稳定，提示长期获益。

降低死亡风险：

• ASCEND和CAPACITY合并分析（n=1247）表明，吡非尼酮降低52周全因死亡风险约48%（HR 0.52，P=0.01），IPF相关死亡风险降低68%（HR 0.32，P=0.006）。长期随访（>5年）显示，吡非尼酮组生存时间延长（中位数未达，优于历史对照）。

改善生活质量：

• 吡非尼酮减少急性加重（AE-IPF）发生率（CAPACITY/ASCEND：5% vs. 安慰剂11%，P<0.05），改善呼吸困难（UCSD-SOBQ评分降低约5-10分）和咳嗽频率（Leicester Cough Questionnaire改善约1-2分），提升患者日常活动能力。

• 现实世界数据（PASSPORT）显示，60%患者报告生活质量改善（EQ-5D评分）。

耐受性较好，剂量灵活：

• 常见副作用（胃肠不适、皮疹）多为轻中度，可通过剂量滴定和对症处理控制。ASCEND试验中，2403 mg/日吡非尼酮停药率仅14%（安慰剂12%），耐受性优于尼达尼布（Nintedanib，停药率20%）。

• 提供267 mg、534 mg、801 mg胶囊，起始低剂量（801 mg/日）逐步增至2403 mg/日（分3次），减少副作用。

联合治疗潜力：

• 吡非尼酮与尼达尼布联合使用的探索性研究（INJOURNEY，n=123）显示，联合治疗进一步减缓FVC下降（约100 mL/12周 vs. 单药150-200 mL），耐受性可接受，提示协同抗纤维化作用。

广泛适用性：

• 适用于轻至中度IPF（FVC≥50%，DLco≥30%），包括老年患者和合并症患者。PASSPORT研究显示，>80岁患者也能耐受2403 mg/日。

作用机制

吡非尼酮通过多靶点抗炎和抗纤维化作用，减缓IPF进程，其机制如下：

抑制促纤维化细胞因子：

• 吡非尼酮下调转化生长因子-β（TGF-β）表达（IC50约100 μM），抑制成纤维细胞增殖、胶原合成和基质沉积。体外研究显示，吡非尼酮减少TGF-β诱导的α-SMA（平滑肌肌动蛋白）和胶原I表达约50%。

• 抑制血小板衍生生长因子（PDGF）和成纤维细胞生长因子（FGF），减少肺间质纤维化。

抗炎作用：

• 抑制促炎细胞因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α）释放，降低肺泡炎症。动物模型（博来霉素诱导肺纤维化）显示，吡非尼酮减少肺组织TNF-α水平约40%。

• 减少中性粒细胞和巨噬细胞募集，减轻急性炎症损伤。

抗氧化作用：

• 吡非尼酮清除自由基，减少氧化应激对肺泡上皮细胞的损伤。体外实验表明，其抗氧化能力接近N-乙酰半胱氨酸（NAC），但更持久。

抑制上皮-间质转化（EMT）：

• 吡非尼酮抑制TGF-β诱导的EMT，减少肺泡上皮细胞向成纤维细胞转化，保护肺泡结构。动物研究显示，吡非尼酮降低E-钙黏蛋白损失约30%。

药代动力学：

• 吸收：口服吸收良好，生物利用度约80%，tmax 0.5-1小时（随餐）。高脂肪餐延迟吸收（tmax延长至3小时），但不影响AUC。

• 分布：血浆蛋白结合率约58%，表观分布容积约70 L。

• 代谢：主要经肝脏代谢（CYP1A2，少量CYP2C9/2D6），生成5-羧基吡非尼酮（无活性）。

• 排泄：尿液（80%，主要为代谢物），t_1/2 2-3小时。

• 外用：无外用制剂，仅口服胶囊。

临床应用与特点

适应症：

• 特发性肺纤维化（IPF）：成人轻至中度IPF（FVC≥50%，DLco≥30%）。

• 潜在适应症（研究中）：其他间质性肺病（ILD，如系统性硬化症相关ILD）。

• 剂型与用法：

• 胶囊：267 mg、534 mg、801 mg。

剂量：

• 第1周：267 mg，每日3次（801 mg/日）。

• 第2周：534 mg，每日3次（1602 mg/日）。

• 第3周起：801 mg，每日3次（2403 mg/日）。

• 给药：随餐服用，减少胃肠副作用。长期治疗，需定期监测FVC、DLco和肝功能。

• 儿童：无数据，未批准。

疗效证据：

• CAPACITY-004/006（n=779，72周）：2403 mg/日吡非尼酮使FVC下降减少160 mL（安慰剂310 mL，P<0.001），6分钟步行距离（6MWD）减少约20 m（安慰剂45 m）。

• ASCEND（n=555，52周）：FVC下降114 mL（安慰剂268 mL，P<0.001），急性加重率5%（安慰剂11%），全因死亡率3.5%（安慰剂6.7%，P=0.01）。

• RECAP（n=1051，>5年）：持续治疗患者年均FVC下降约150 mL，长期耐受性良好。

• PASSPORT（n=1000，现实世界）：FVC下降速度与临床试验一致，60%患者EQ-5D改善。

局限性：

• 不逆转纤维化：仅延缓疾病进展，无法修复已有肺纤维化。

• 胃肠和皮肤副作用：恶心（36%）、皮疹（30%）需剂量调整或对症治疗。

• 不适用于重度IPF：FVC<50%或DLco<30%患者数据有限。

• 药物相互作用：CYP1A2抑制剂（如氟伏沙明）增加暴露，需减量。

• 美国：2014年FDA批准，267 mg/801 mg胶囊，处方药。

• 欧盟：2011年批准，商品名Esbriet。

• 中国：2017年获NMPA批准，267 mg胶囊，处方药。

• 日本：2008年批准，首个获批国家。

总结

吡非尼酮是一种抗纤维化药物，通过抑制TGF-β、炎症因子和氧化应激，延缓IPF肺功能下降，降低死亡风险，改善生活质量。其优势包括显著疗效、长期耐受性、剂量灵活和联合治疗潜力，适合轻中度IPF患者。相比双氯芬酸（镇痛）、萘甲唑啉（减充血）、乙哌立松（肌肉松弛）、多替诺雷（降尿酸）、比拉斯汀/多西拉敏（抗过敏）、乌帕替尼（免疫调节）和奥匹卡朋（帕金森病），吡非尼酮专用于IPF，可联合双氯芬酸或多西拉敏缓解伴随症状。使用需随餐服用、监测肝功能和光敏反应，长期治疗需定期评估FVC和生活质量。