MC-Val-Cit-PAB

连接物（linker）Linker将细胞毒性有效负载连接至mAb，并维持ADC在系统循环中的稳定性。在稳定性，药代动力学和药效学性质以及治疗窗口等方面，linker的化学性质和结合位点在ADC性能中起着至关重要的作用，具体包括：

（1）稳定性：linker需要有足够的稳定性，以使ADC分子在血液循环中定位于目标部位前不会过早切割，这会导致非特异性毒性；

（2）载荷释放：在胞吞内化过程中linker能够迅速分裂以释放有效载荷。Linker上的二硫键，硫醚等官能团将mAb与有效负载连接。基于有效负载释放机制，当前常用的linker分为可裂解的或不可裂解的。可裂解的linker取决于生理环境，例如在低pH（酸性环境下不稳定的linker），蛋白水解（蛋白酶可切割的linker）或胞内高谷胱甘肽浓度（二硫键linker）条件下释放ADC中的有效载荷；不可裂解的linker与mAb的氨基酸残基形成不可还原键，因此在血液循环中更为稳定，它依赖于mAb的溶酶体降解以释放有效负载，因此需要有效的内化过程和向溶酶体的最佳转运。

（3）共轭结构：Linker的共轭位点可以增强ADC的药理作用，在控制ADC的治疗窗口方面起着重要作用。药物与抗体之比（DAR）或与mAb相连的药物分子数量对于确定ADC的效力和毒性至关重要。共轭发生在mAb主链上（通过暴露在mAb表面的赖氨酸侧链形成或通过在铰链区形成链间二硫键的半胱氨酸残基形成），导致DAR的高变异性（0~8）。需要注意的是，高载药量可以提高ADC效能也可能增加脱靶效应，较高的DAR还会增加药物清除率，从而导致循环半衰期缩短。 作者：多肽研究员一枚