BLU-667（拉西替尼）高效且具有选择性的 RET 抑制剂

描述：Blu667是一种高效且具有选择性的 RET 抑制剂，抑制野生型 RET 激酶的IC50 值为0.4 nM。

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研究领域>> 癌症

靶点：IC50: 0.12 nM (Wild type RET)

体外研究：Blu667是从专利US20170121312A1，化合物实施例129 [1]中提取的RET抑制剂。 BLU-667表现出比批准的MKI针对致癌RET变体和抗性突变体增加10倍以上的效力。 BLU-667显示出针对常见致癌RET改变的有效活性（IC50 = 0.4nM），包括在MTC中发现的活化突变RET M918T，以及在PTC和NSCLC中观察到的CCDC6-RET融合。 BLU-667在一组RET驱动细胞系中抑制RET途径信号传导：LC2 / ad（CCDC6-RET，NSCLC），MZ-CRC-1（RET M918T，MTC）和TT（RET C634W，MTC）。

体内研究：BLU-667有效抑制由各种RET突变和融合驱动的NSCLC和甲状腺癌异种移植物的生长，而不抑制血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）。 BLU667对KIF5B-RET Ba / F3和KIF5B-RET V804L Ba / F3同种异体移植肿瘤均显示出有效的剂量依赖性活性，剂量低至10 mg / kg，每日两次。

细胞实验：将KIF5B-RET Ba / F3细胞暴露于25μM至95.4pM的化合物浓度48小时，并用Cell Titer Glo评估增殖。将TT，MZ-CRC-1，TPC-1或LC2 / ad细胞暴露于化合物4天，并通过BrdU掺入测量增殖。

动物实验：将小鼠[2] BALB / c裸鼠皮下接种到KIF5B-RET Ba / F3细胞，KIF5B-RET V804L Ba / F3细胞或TT细胞的右胁腹。对于所有实验，小鼠每日两次给予载体，3mg / kg，10mg / kg或30mg / kg BLU-667或每日一次，含60mg / kg BLU-667或60mg / kg卡博替尼。