布格替尼

布格替尼用途与合成方法用途布格替尼是一种酪氨酸激酶受体(MERTK)抑制剂，可与表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂联合应用于癌症治疗。药理作用布格替尼是酪氨酸激酶抑制药，在体外及临床上能达到的浓度下，对多种激酶，包括ALK，ＲOS1原癌基因(C-rosproto-oncogene1)、胰岛素样生长因子-1受体(insulin-likegrowthfactor1receptor，IGF-1Ｒ)和FMS样的酪氨酸激酶3(fms-liketyrosinekinase，FLT-3)以及表皮生长因子受体(EGFＲ)缺失和点突变有抑制活性。在体内外试验，布格替尼抑制ALK自身的磷酸化和ALK介导下游信号蛋白STAT3，AKT，EＲK1/2和S6的磷酸化。布格替尼在体外也抑制表达EML4-ALK和NPM-ALK融合蛋白细胞系的增殖，以及在小鼠中显示出抑制EML4-ALK+NSCLC异种移植物生长的剂量相关作用。在临床上可实现浓度≤500nmol•L－1，布格替尼在体外抑制表达EML4-ALK细胞和17突变体的存活率，这些突变体与对ALK抑制药的抗药性有关联，包括克唑替尼及EGFＲ-Del(E746-A750)、ＲOS1-L2026M、FLT3-F691L和FLT3-D835Y等。在体内布格替尼对4种EML4-ALK突变体也显示出抗肿瘤活性，包括经克唑替尼治疗后病情已进展的NSCLC患者，从血浆分离确定的G1202Ｒ和L1196M突变体。布格替尼能降低小鼠颅内植入带有驱动肿瘤细胞系的ALK负荷并延长小鼠的存活期。适应症布格替尼适用于ALK阳性转移性NSCLC患者，这些患者经克唑替尼治疗后不能耐受或疾病已进展。此适应证是根据肿瘤的缓解率和缓解的持续时间加速审批的，对适应证的后继批准可能取决于进一步临床试验的确证和对临床获益的描述。