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Sonidegib

MCE 国际站：Sonidegib

品牌：MedChemExpress (MCE)

货号：HY-16582A

CAS：956697-53-3

Synonyms：Erismodegib; LDE225; NVP-LDE225

纯度：99.94%

存储条件：Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 2 years -20°C 1 year

运输条件：美国大陆的室温；其他地方可能有所不同。

产品活性：Sonidegib (Erismodegib) 是一种有效，选择性的 Smo 拮抗剂，抑制鼠和人Smo的IC50 分别为 1.3 nM 和 2.5 nM。

生物活性：Sonidegib (Erismodegib) 是一种有效的选择性 Smo 拮抗剂，在结合试验中对小鼠和人类 Smo 的 IC₅₀ 分别为 1.3 nM 和 2.5 nM，分别^[1]。 IC50 和目标：IC50：1.3 nM (mSmo)，2.5 nM (hSmo)^[1] 体外： IC₅₀ Sonidegib (NVP-LDE225) 对主要人类 CYP450 药物代谢酶的值大于 10 μM^[1]。 Sonidegib (LDE225)，一种经过临床研究的小分子 SMO 抑制剂，单独使用和与尼洛替尼联合使用，可抑制 CD34⁺ 慢性期 (CP)-慢性髓性白血病 (CML) 细胞中的 Hh 通路，减少 CML 白血病干细胞 (LSC) 的数量和自我更新能力。 Sonidegib 以类似于环巴胺的方式直接与 SMO 相互作用，以减少下游 Hh 信号转导靶标的表达。原代 CD34⁺ CP-CML 细胞在无血清培养基 (SFM)±Sonidegib 中培养 6、24 和 72 小时 (h)。在 72 小时，虽然生物样本之间存在差异，但 GLI1 在暴露于 Sonidegib 后显着下调（分别为 10 nM；0.78 倍和 100 nM；0.73 倍 (p<0.01)< sup>[2]。体内： Sonidegib (NVP-LDE225) 是一种弱碱基，测得的 pK_a 为4.2 并表现出相对较差的水溶性。在皮下 Ptch^+/-p53^-/- 髓母细胞瘤同种异体移植小鼠模型中，Sonidegib 在口服 10 天后表现出剂量相关的抗肿瘤活性施用二磷酸盐悬浮液。在 5 mg/kg/天 qd 的剂量下，Sonidegib 显着抑制肿瘤生长，对应于 33% 的 T/C 值（与载体对照相比 p<0.05）。当给药时在 10 和 20 毫克/千克/天每天一次时，Sonidegib 分别提供 51% 和 83% 的消退^[1]。来自处理小鼠子集的骨髓细胞和脾细胞被移植到次级受体小鼠中。任何一个bon的移植与单独使用 Sonidegib 或 Nilotinib 相比，用 Sonidegib (LDE225) + Nilotinib 处理的小鼠的骨髓 (BM) 或脾细胞导致白细胞计数 (WCC) 减少，并减少了二次受体的白血病发展^[2] .

体外：Sonidegib (NVP-LDE225) 对人类主要 CYP450 药物代谢酶的 IC50 值大于 10 μM[1]。Sonidegib (LDE225) 是一种小分子、临床研究的 SMO 抑制剂，单独使用或与尼洛替尼联合使用，可抑制 CD34+ 慢性期 (CP)-慢性粒细胞白血病 (CML) 细胞中的 Hh 通路，从而减少 CML 白血病干细胞 (LSC) 的数量和自我更新能力。Sonidegib 以与环巴胺类似的方式直接与 SMO 相互作用，以降低下游 Hh 信号靶标的表达。将原代 CD34+ CP-CML 细胞在无血清培养基 (SFM)±Sonidegib 中培养 6、24 和 72 小时 (h)。在 72 小时时，虽然生物样品之间存在差异，但暴露于 Sonidegib（10 nM；0.78 倍和 100 nM；0.73 倍）后，GLI1 显著下调（p[2]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

体内：Sonidegib (NVP-LDE225) 是一种弱碱，测得的 pKa 为 4.2，水溶性相对较差。在皮下 Ptch+/-p53-/- 髓母细胞瘤同种异体移植小鼠模型中，Sonidegib 在口服二磷酸盐悬浮液 10 天后表现出剂量相关的抗肿瘤活性。在剂量为 5 mg/kg/day qd 时，Sonidegib 可显著抑制肿瘤生长，对应的 T/C 值为 33% (p[1]。将接受治疗的小鼠子集的骨髓细胞和脾细胞移植到次级受体小鼠体内。与单独使用 Sonidegib 或 Nilotinib 相比，移植接受 Sonidegib (LDE225)+Nilotinib 治疗的小鼠的骨髓 (BM) 或脾细胞可降低白细胞计数 (WCC) 并降低次级受体的白血病发展[2]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

动物实验：转基因 EGFP+/SCLtTA/TRE-BCR-ABL 小鼠模型用于研究 Sonidegib 治疗对体内 CML LSC 的影响。FVB/N 背景下的 Scl-tTa-BCR-ABL 小鼠与转基因 GFP 表达小鼠杂交。诱导后 4 周获取骨髓细胞，通过流式细胞术选择 GFP+ 细胞并通过尾静脉注射（106 个细胞/小鼠）移植到野生型 FVB/N 受体小鼠中，以 900 cGy 照射，产生一大群具有相似白血病发病时间的小鼠。移植后 4 周获得的血液样本证实受体小鼠中性粒细胞增多。小鼠用尼洛替尼（管饲法，每日 50 mg/kg）、Sonidegib（管饲法，每日 80 mg/kg）、Sonidegib+尼洛替尼或单独用载体（对照）治疗。治疗 3 周后，对动物实施安乐死，取出股骨和胫骨的骨髓内容物、脾细胞和血液。通过流式细胞术测量总白细胞计数 (WCC)、表达 GFP 的 WCC、髓系细胞以及 GFP+ 祖细胞和干细胞。在停止治疗后 120 天内评估一组小鼠的存活率。将每组小鼠的脾脏和 BM 细胞汇集在一起，并将 5×106 细胞/小鼠（8 只小鼠/条件）移植到以 900 cGy 辐射的野生型 FVB/N 受体小鼠中。通过每 4 周抽取外周血 (PB) 来监测植入情况。通过流式细胞术分析 PB 中 GFP+ 细胞的百分比。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

细胞实验：CD34+ CP-CML 细胞接种于 SFM 单独±Sonidegib±Nilotinib 中，培养 24-72 小时后进行评估。使用比色法评估 BrDU 掺入来测量增殖。使用膜联蛋白 V-FITC 和 7-氨基放线菌素 D (7-AAD，Via-Probe 溶液) 通过流式细胞术评估活细胞与早期和晚期凋亡细胞的比例。使用 Ki67 (FITC) 表达和 7-AAD 掺入来评估细胞周期状态。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

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参考文献：

[1]. Pan S, et al. Discovery of NVP-LDE225, a Potent and Selective Smoothened Antagonist. ACS Med Chem Lett. 2010 Mar 16;1(3):130-4.
[2]. Irvine DA, et al. Deregulated hedgehog pathway signaling is inhibited by the smoothened antagonist LDE225 (Sonidegib) in chronic phase chronic myeloid leukaemia. Sci Rep. 2016 May 9;6:25476.