发布人：武汉贝尔卡生物医药有限公司
发布日期:2022/12/7 11:54:52
辅助 Verzenio 联合内分泌治疗的益处随着额外的随访而继续加深，现在证明无侵袭性疾病生存率 (IDFS) 和无距离复发生存率 (DRFS) 的绝对改善分别为 6.4% 和 5.9%四年，分别用于 HR+、HER2-、淋巴结阳性、高危早期乳腺癌患者
印第安纳波利斯， 2022 年 12 月 6 日/美通社/ -- 礼来公司（纽约证券交易所代码： LLY ）今天宣布了佐剂 Verzenio ®（abemaciclib）与标准内分泌疗法（ET）联合治疗的关键 3 期 monarchE 试验的最新结果治疗激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）、淋巴结阳性、高危早期乳腺癌（EBC）。这些数据包括在意向治疗 (ITT) 和队列 1 人群中的研究使用结果，今天在 2022 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会 (SABCS) 上作为口头报告进行了介绍，并同时发表在《柳叶刀肿瘤学》上。
数据包括来自预先指定分析的更新结果，反映了中位随访 3.5 年，所有患者现已停止或完成两年 Verzenio 治疗期。无侵袭性疾病生存率 (IDFS) 和无远距离复发生存率 (DRFS) 的绝对增长在四年时继续大幅增加，分别达到 6.4% 和 5.9%，反映了两年和三年率的改善. 无论 Ki-67 评分如何，在所有预先指定的亚组中都可以看到这种 IDFS 和 DRFS 益处。虽然此时总生存 (OS) 数据仍不成熟，但与 ET 单药治疗组相比，Verzenio 加 ET 组的死亡人数较少（HR=0.929，95% CI：0.748，1.153）。没有新的安全性发现，总体结果与 Verzenio 公认的安全性一致。
“这些来自 monarchE 试验的结果进一步证明了 Verzenio 辅助疗法对高危早期乳腺癌患者的标准内分泌治疗具有临床意义的益处，这些患者迫切需要加强治疗。此外，这种益处在四年，远远超过了 Verzenio 辅助治疗的两年疗程，”皇家马斯登 NHS 信托基金（英国伦敦）乳腺癌医学教授兼肿瘤内科顾问医师Stephen Johnston博士说君主审判调查员。
monarchE 试验 (N=5,637) 包括具有高疾病复发风险的 HR+、HER2-、淋巴结阳性 EBC 的女性和男性。ITT 人群包括登记到队列 1 和队列 2 的患者，其中队列 1 (N=5,120) 占所有登记患者的 91%。队列 1 根据高风险临床病理因素（≥4 个阳性腋窝淋巴结 [ALN]，或 1-3 个阳性 ALN 和 3 级疾病或肿瘤大小≥5 cm）入组患者。队列 2 招募了 1-3 例阳性 ALN 且集中确定 Ki-67 评分≥20%（在研究中定义为“Ki-67 高”）的患者。Ki-67 是细胞增殖的标志物。Ki-67 评分也在具有合适样本的队列 1 患者中集中确定，但 Ki-67 的确定不需要在该队列中进行登记。
在2022 年 7 月 1 日数据截止，在 ITT 人群中，发生侵袭性疾病的风险降低了 33.6%（HR=0.664，95% CI：0.578，0.762；名义 p<0.0001）。接受 Verzenio 加 ET 治疗的患者的四年 IDFS 率为 85.8%，而接受单独 ET 治疗的患者为 79.4%，反映了 6.4% 的绝对差异（与两年时的 2.8% 相比）。大多数 IDFS 事件是远处转移性疾病。佐剂 Verzenio 还将发生转移性疾病的风险降低了 34.1%（HR=0.659，95% CI：0.567，0.767；标称 p<0.0001）。接受 Verzenio 加 ET 治疗的患者的四年 DRFS 率为 88.4%，而接受单独 ET 治疗的患者为 82.5%，绝对差异为 5.9%（与两年时的 2.5% 相比）。与之前的分析结果一致，高 Ki-67 评分与复发风险增加相关，但无论 Ki-67 状态如何，IDFS 和 DRFS 结果显示相似的益处。在 SABCS 上展示的数据还包括 FDA 批准的人群以及队列 1 人群的疗效结果。
操作系统数据仍然不成熟。与 ET 单药治疗组（2,829 名患者中的 173 名 [6.1%]）相比，Verzenio 联合 ET 组（2,808 名患者中的 157 名 [5.6%]）的死亡人数较少（HR=0.929，95% CI：0.748，1.153） ；p = 0.50）。与单纯 ET 组相比，Verzenio 联合 ET 组因乳腺癌死亡的人数较少（2,791 名患者中有 117 名 [4.2%] vs. 2,800 名患者中有 138 名 [4.9%]）。与接受 Verzenio 的患者相比，对照组中已经发展并患有转移性疾病的患者数量几乎是后者的两倍。继续随访正在进行中，直到对 OS 进行最终评估。
最常见的不良事件 (AE) 是 Verzenio 组的腹泻、中性粒细胞减少和疲劳，以及对照组的关节痛、潮热和疲劳；最常见的 3-4 级 AE 是 Verzenio 组中的中性粒细胞减少症、白细胞减少症和腹泻，而单独 ET 组中的关节痛、中性粒细胞减少症和 ALT 升高。
“四年后 Verzenio 的辅助疗效持续加强，进一步强调了这些数据对 HR+、HER2-、淋巴结阳性、高危早期乳腺癌女性和男性的潜在重要性，”首席医学博士、医学博士David Hyman说。官员，Loxo@Lilly。“我们对这些结果感到满意，并已向 FDA 提交申请，以根据这些数据扩大我们在美国的辅助适应症。”
正如之前发表在 《临床肿瘤学杂志》 1上的，随后更新于《肿瘤学年鉴》2monarchE 达到了其主要终点，即与仅接受 ET 治疗的患者相比，接受辅助 Verzenio 加 ET 治疗的患者 ITT 人群的 IDFS 有统计学意义的显着改善。与专家指南一致，IDFS 被定义为乳腺癌复发、任何新癌症发展或死亡之前的时间长度。2021 年 10 月 12 日，FDA 批准 Verzenio 联合内分泌治疗（他莫昔芬或一种芳香化酶抑制剂）辅助治疗 HR+、HER2-、淋巴结阳性、复发风险高且 Ki根据 FDA 批准的测试确定的 -67 分数≥20%。3个
关于monarchE 研究
monarchE 是一项全球性、随机、开放标签、两队列、多中心 3 期研究，研究对象为患有 HR+、HER2-、淋巴结阳性切除 EBC 的成年女性和男性，其临床和病理特征与疾病复发的高风险一致。共有 5,637 名患者被随机分配 (1:1)，接受为期两年的 Verzenio 150 mg 每日两次加医生选择的标准内分泌治疗，或单独接受标准内分泌治疗。两个治疗组的患者都被指示按照临床医生的建议继续接受长达 5-10 年的辅助内分泌治疗。队列 1 招募了 ≥ 4 个腋窝淋巴结 (ALN) 阳性，或 1-3 个 ALN 阳性且 3 级疾病或肿瘤大小 ≥ 5 cm 的患者。队列 2 纳入了 1-3 例阳性 ALN 且集中确定的 Ki-67 评分≥20% 的患者。主要终点是 ITT 人群（队列 1 和队列 2）中的 IDFS。与专家指南一致，IDFS 被定义为乳腺癌复发、任何新癌症发展或死亡之前的时间长度。次要终点是高 Ki-67 评分患者（在 ITT 人群和队列 1 人群中）的 IDFS、DRFS、总生存期和安全性。2,3
关于早期乳腺癌和复发风险
据估计，90% 的乳腺癌都是在早期发现的。尽管 HR+、HER2- EBC 的预后通常是阳性的，但 20% 的患者可能会复发为无法治愈的转移性疾病。4在诊断后的最初两到三年内，复发风险，尤其是淋巴结阳性、高风险 EBC 患者。5与高复发风险相关的因素包括：阳性淋巴结状态、大肿瘤（≥5 cm）、高肿瘤分级（3 级）和高细胞增殖率 [Ki-67 评分 (≥20%)]。3个
淋巴结阳性意味着在腋窝区域的淋巴结中发现了来自乳房肿瘤的癌细胞。虽然通过手术切除了乳腺癌，但淋巴结中癌细胞的存在表明癌症复发和扩散的可能性更高。
关于乳腺癌
据 GLOBOCAN 称，乳腺癌现已超过肺癌，成为全球最常诊断出的癌症。估计有 230 万新病例表明，2020 年诊断出的每 8 例癌症中就有 1 例是乳腺癌。2020 年约有 685,000 人死亡，乳腺癌是全球第五大癌症死亡原因。6在美国，估计 2022 年将有 290,560 例新的乳腺癌病例。7
大约 70% 的乳腺癌属于 HR+、HER2- 亚型。8个
VERZENIO ®
Verzenio ® (abemaciclib) 与内分泌治疗 (ET) 联合用于辅助治疗激素受体阳性 (HR+)、人表皮生长因子受体 2 阴性 (HER2-)、淋巴结-根据美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的测试确定的阳性、早期乳腺癌 (EBC) 复发风险高且 Ki-67 评分≥20%。
Verzenio 还适用于治疗 HR+、HER2- 晚期或转移性乳腺癌：
VERZENIO (abemaciclib) 的重要安全信息
在接受 Verzenio 治疗的患者中发生与脱水和感染相关的严重 腹泻。在涉及 3691 名患者的四项临床试验中，接受 Verzenio 治疗的患者中有 81% 至 90% 发生腹泻。接受 Verzenio 治疗的患者中有 8% 至 20% 发生 3 级腹泻。大多数患者在 Verzenio 治疗的个月出现腹泻。首次腹泻事件发生的中位时间为 6 至 8 天；2 级和 3 级腹泻的中位持续时间分别为 6 至 11 天和 5 至 8 天。在整个试验中，19% 至 26% 的腹泻患者需要中断 Verzenio 剂量，13% 至 23% 需要减少剂量。
指导患者在出现稀便的个迹象时开始止泻治疗，如洛哌丁胺，增加口腔液体，并通知他们的医疗保健提供者以获得进一步的指导和适当的随访。对于 3 级或 4 级腹泻，或需要住院治疗的腹泻，停用 Verzenio 直至毒性消退至≤1 级，然后以下一个较低剂量恢复 Verzenio。
中性粒细胞减少症， 包括发热性中性粒细胞减少症和致命性中性粒细胞减少性败血症，发生在接受 Verzenio 治疗的患者中。在涉及 3691 名患者的四项临床试验中，接受 Verzenio 治疗的患者中有 37% 至 46% 发生中性粒细胞减少症。接受 Verzenio 治疗的患者中有 19% 至 32% 出现中性粒细胞计数 ≥ 3 级下降（根据实验室检查结果）。在整个试验中，≥3 级中性粒细胞减少首次发作的中位时间范围为 29 至 33 天，≥3 级中性粒细胞减少的中位持续时间范围为 11 至 16 天。在整个试验中，<1% 的暴露于 Verzenio 的患者已报告发热性中性粒细胞减少症。在 MONARCH 2 中观察到两例死于中性粒细胞减少性败血症。告知患者及时向其医疗保健提供者报告任何发热事件。
在 Verzenio 治疗开始前监测全血细胞计数，前 2 个月每 2 周一次，接下来 2 个月每月一次，并根据临床指示进行监测。对于出现 3 级或 4 级中性粒细胞减少症的患者，建议中断剂量、减少剂量或延迟开始治疗周期。
接受 Verzenio 和其他 CDK4/6 抑制剂治疗的患者可能会发生严重、危及生命或致命的 间质性肺病 (ILD) 或肺炎。在接受 Verzenio 治疗的 EBC（monarchE）患者中，3% 的患者经历了 ILD 或任何级别的肺炎：0.4% 为 3 级或 4 级，并且有 1 例死亡（0.1%）。在接受 Verzenio 治疗的 MBC 患者（MONARCH 1、MONARCH 2、MONARCH 3）中，3.3% 接受 Verzenio 治疗的患者患有 ILD 或任何级别的肺炎：0.6% 有 3 级或 4 级，0.4% 有致命结果。在上市后环境中观察到其他 ILD 或肺炎病例，并报告了死亡病例。
监测患者是否有指示 ILD 或肺炎的肺部症状。症状可能包括缺氧、咳嗽、呼吸困难或放射学检查发现间质浸润。应通过适当的调查排除此类症状的传染性、肿瘤性和其他原因。对于发生持续性或复发性 2 级 ILD 或肺炎的患者，建议中断剂量或减少剂量。所有 3 级或 4 级 ILD 或肺炎患者永久停用 Verzenio。
据报道，接受 Verzenio 治疗的患者丙氨酸氨基转移酶 (ALT) （2 至 6%）和 天冬氨酸氨基转移酶（AST） （2 至 3%）增加 ≥ 3 级。在涉及 3559 名患者的三项临床试验（monarchE、MONARCH 2、MONARCH 3）中，≥3 级 ALT 升高的中位时间范围为 57 至 87 天，解决至 <3 级的中位时间为 13 至 14 天。≥ 3 级 AST 增加的中位时间范围为 71 至 185 天，解决 <3 级的中位时间范围为 11 至 15 天。
在 Verzenio 治疗开始前监测肝功能测试 (LFT)，前 2 个月每 2 周一次，接下来 2 个月每月一次，并根据临床指示进行。对于发生持续性或复发性 2 级或任何 3 级或 4 级肝转氨酶升高的患者，建议剂量中断、剂量减少、剂量中断或延迟开始治疗周期。
在 3559 名接受 Verzenio 治疗的患者（monarchE、MONARCH 2、MONARCH 3）中进行的三项临床试验中，2% 至 5% 的患者报告了静脉血栓栓塞事件 (VTE )。VTE包括深静脉血栓形成、肺栓塞、盆腔静脉血栓形成、脑静脉窦血栓形成、锁骨下和腋静脉血栓形成以及下腔静脉血栓形成。在临床试验中，有报道称接受 Verzenio 治疗的患者因 VTE 死亡。
Verzenio 尚未在有 VTE 病史的早期乳腺癌患者中进行研究。监测患者静脉血栓形成和肺栓塞的体征和症状，并在医学上适当治疗。对于具有任何级别 VTE 的 EBC 患者和具有 3 级或 4 级 VTE 的 MBC 患者，建议剂量中断。
Verzenio 可能对 胎儿造成伤害 根据动物研究的结果和作用机制，给孕妇服用。在动物生殖研究中，在器官形成期给予妊娠大鼠 abemaciclib 在母体暴露类似于根据曲线下面积(AUC)在推荐人剂量下人临床暴露时致畸胎性和胎儿体重减低。告知孕妇对胎儿的潜在风险。忠告有生殖潜能的女性用 Verzenio 治疗期间和末次给药后共 3 周使用有效避孕。根据对动物的研究结果，Verzenio 可能会损害具有生殖潜能的男性的生育能力。没有关于母乳中 Verzenio 的存在或其对母乳喂养儿童或产奶量影响的数据。
在 monarchE 中观察到 Verzenio 加他莫昔芬或一种芳香酶抑制剂与他莫昔芬或一种芳香酶抑制剂的 最常见不良反应（所有等级，≥10%） 是腹泻（84% 对 9%） 、感染（51% 对 39%）、中性粒细胞减少症（46% 对 6%）、疲劳（41% 对 18%）、白细胞减少症（38% 对 7%）、恶心（30% 对 9%）、贫血（24% vs 4%）、头痛（20% vs 15%）、呕吐（18% vs 4.6%）、口腔炎（14% vs 5%）、淋巴细胞减少症（14% vs 3%）、血小板减少症（13% vs 2%）、食欲下降（12% vs 2.4%）、ALT 升高（12% vs 6%）、AST 升高（12% vs 5%）、头晕（11% vs 7%）、皮疹（11% vs 4.5%）和脱发（11% 对 2.7%）。
Verzenio 组与他莫昔芬或 monarchE 芳香化酶抑制剂组相比，最常报告的≥5% 3 级或 4 级不良反应是中性粒细胞减少症（19.6% 对 1%）、白细胞减少症（11% 对 <1%）、腹泻（8% 对 0.2%）和淋巴细胞减少症（5% 对 <1%）。
Verzenio 加他莫昔芬或芳香化酶抑制剂的 monarchE实验室异常（所有等级；3 级或 4 级） ≥10%，组间差异≥2% 为血清肌酐升高（99% 对 91%；0.5% 对 < .1%)，白细胞减少（89% vs 28%；19.1% vs 1.1%），中性粒细胞计数减少（84% vs 23%；18.7% vs 1.9%），贫血（68% vs 17%；1% vs .1%），淋巴细胞计数减少（59% vs 24%；13.2% vs 2.5%），血小板计数减少（37% vs 10%；0.9% vs .2%），ALT 升高（37% vs 24%） ；2.6% 对 1.2%），AST 增加（31% 对 18%；1.6% 对 .9%）和低钾血症（11% 对 3.8%；1.3% 对 0.2%）。
在 MONARCH 3 中观察到 的 Verzenio 加阿那曲唑或来曲唑对比阿那曲唑或来曲唑最常见的不良反应（所有等级，≥10%），组间差异≥2%，是 腹泻 （81% 对 30%）、疲劳（ 40% vs 32%）、中性粒细胞减少症（41% vs 2%）、感染（39% vs 29%）、恶心（39% vs 20%）、腹痛（29% vs 12%）、呕吐（28% vs 12 %)、贫血（28% vs 5%）、脱发（27% vs 11%）、食欲下降（24% vs 9%）、白细胞减少症（21% vs 2%）、肌酐升高（19% vs 4%）、便秘（16% 对 12%）、ALT 升高（16% 对 7%）、AST 升高（15% 对 7%）、皮疹（14% 对 5%）、瘙痒（13% 对 9%）、咳嗽（13 % vs 9%）、呼吸困难（12% vs 6%）、头晕（11% vs 9%）、体重减轻（10% vs 3.1%）、流感样疾病（10% vs 8%）和血小板减少症（10 % 对 2%）。
Verzenio 组与MONARCH 3 安慰剂组 最常报告的 ≥5% 3 级或 4 级不良反应 是中性粒细胞减少症（22% vs 1%）、腹泻（9% vs 1.2%）、白细胞减少症（7% vs 1.2%） <1%)、ALT 升高（6% 对 2%）和贫血（6% 对 1%）。
对于 Verzenio 加阿那曲唑或来曲唑，MONARCH 3 的 实验室 异常（所有等级；3 级或 4 级） ≥10%，组间差异≥2% 为血清肌酐升高（98% 对 84%；2.2% 对 0%） ，白细胞减少（82% 对 27%；13% 对 0.6%），贫血（82% 对 28%；1.6% 对 0%），中性粒细胞计数减少（80% 对 21%；21.9% 对 2.6%） ，淋巴细胞计数减少（53% vs 26%；7.6% vs 1.9%），血小板计数减少（36% vs 12%；1.9% vs 0.6%），ALT 升高（48% vs 25%；6.6% vs 1.9%） ，并增加 AST（37% 对 23%；3.8% 对 0.6%）。
在 MONARCH 2 中观察到 的 Verzenio 加氟维司群与氟维司群最常见的不良反应（所有等级，≥10%），各组之间的差异≥2 % ， 分别是腹泻（86% 对 25%）、中性粒细胞减少症（46% 对 4%）、疲劳（46% 对 32%）、恶心（45% 对 23%）、感染（43% 对 25%）、腹痛（35 % vs 16%）、贫血（29% vs 4%）、白细胞减少症（28% vs 2%）、食欲下降（27% vs 12%）、呕吐（26% vs 10%）、头痛（20% vs 15%） ）、味觉障碍（18% vs 2.7%）、血小板减少症（16% vs 3%）、脱发（16% vs 1.8%）、口腔炎（15% vs 10%）、ALT升高（13% vs 5%）、瘙痒症（ 13% vs 6%）、咳嗽（13% vs 11%）、头晕（12% vs 6%）、AST 升高（12% vs 7%）、外周水肿（12% vs 7%）、肌酐升高（12% vs <1%）、皮疹（11% vs 4.5%）、发热（11% vs 6%）和体重下降（10% vs 2.2%）。
Verzenio 组与MONARCH 2 安慰剂组 最常报告的 ≥5% 3 级或 4 级不良反应 是中性粒细胞减少症（25% 对 1%）、腹泻（13% 对 0.4%）、白细胞减少症（9% 对 0.4%） 0%）、贫血（7% 对 1%）和感染（5.7% 对 3.5%）。
MONARCH 2的 实验室异常（所有等级；3 级或 4 级）≥10%，Verzenio 加氟维司群组间差异≥2% ，血清肌酐升高（98% 对 74%；1.2% 对 0%），降低白细胞（90% 对 33%；23.7% 对 .9%），中性粒细胞计数减少（87% 对 30%；32.5% 对 4.2%），贫血（84% 对 34%；2.6% 对 .5%） ，淋巴细胞计数减少（63% vs 32%；12.2% vs 1.8%），血小板计数减少（53% vs 15%；2.1% vs 0%），ALT 升高（41% vs 32%；4.6% vs 1.4%） ，并增加 AST（37% 对 25%；3.9% 对 4.2%）。
在使用 Verzenio 的MONARCH 1中 观察到 的 最常见的不良反应（所有等级，≥10%） 是腹泻（90%）、疲劳（65%）、恶心（64%）、食欲下降（45%）、腹痛（39%） )、中性粒细胞减少 (37%)、呕吐 (35%)、感染 (31%)、贫血 (25%)、血小板减少 (20%)、头痛 (20%)、咳嗽 (19%)、便秘 (17%)、白细胞减少 (17%)、关节痛 (15%)、口干 (14%)、体重下降 (14%)、口腔炎 (14%)、肌酐升高 (13%)、脱发 (12%)、味觉障碍 (12%) 、发热 (11%)、头晕 (11%) 和脱水 (10%)。
MONARCH 1与Verzenio 最常报告的≥5% 3级或4级不良反应 是 腹泻（20%）、中性粒细胞减少（24%）、疲劳（13%）和白细胞减少（5%）。
MONARCH 1 与 Verzenio 的实验室异常（所有等级；3 级或 4 级）为 血清肌酐升高（99%；0.8%）、白细胞减少（91%；28%）、中性粒细胞计数减少（88%；26.6%） ）、贫血（69%；0%）、淋巴细胞计数减少（42%；13.8%）、血小板计数减少（41%；2.3%）、ALT 升高（31%；3.1%）和 AST 升高（30%；13.8%） 3.8%）。
强和中度 CYP3A 抑制剂 增加 abemaciclib 及其活性代谢物的暴露至临床有意义的程度，并可能导致毒性增加。避免同时使用酮康唑。预计酮康唑可使 abemaciclib 的 AUC 增加多达 16 倍。在推荐起始剂量为 200 mg 每天两次或 150 mg 每天两次的患者中，将 Verzenio 剂量减至 100 mg 每天两次，同时使用除酮康唑以外的强 CYP3A 抑制剂。在因不良反应已将剂量减至 100 mg 每天两次的患者中，进一步将 Verzenio 剂量减至 50 mg 每天两次并同时使用强效 CYP3A 抑制剂。如果服用 Verzenio 的患者停止使用强效 CYP3A 抑制剂，则将 Verzenio 的剂量（在抑制剂的 3 至 5 个半衰期后）增加至开始使用该抑制剂前的剂量。伴随使用中度 CYP3A 抑制剂，监测不良反应并考虑以 50 mg 递减量减少 Verzenio 剂量。患者应避免使用葡萄柚产品。
避免同时使用强或中度 CYP3A 诱导剂并考虑替代药物。 强或中度 CYP3A 诱导剂的共同给药减低 abemaciclib 加上其活性代谢物的血浆浓度和可能导致活性减低。
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礼来（Lilly）将关怀与发现结合起来，创造出让世界各地人们生活更美好的药物。近 150 年来，我们一直在引领改变生活的发现，如今，我们的药物帮助了全球超过 4700 万人。利用生物技术、化学和遗传医学的力量，我们的科学家正在紧急推进新发现，以解决世界上一些最重大的健康挑战，重新定义糖尿病护理，治疗肥胖症并减少其最具破坏性的长期影响，推进抗击阿尔茨海默氏症疾病，为一些最使人衰弱的免疫系统疾病提供解决方案，并将最难治疗的癌症转化为可控制的疾病。朝着更健康的世界迈出的每一步，我们都受到一件事的激励：让数百万人的生活更美好。这包括提供反映我们世界多样性的创新临床试验，并努力确保我们的药物可及且负担得起。
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