Retatrutide(瑞他鲁肽)完整指南（一）

Retatrutide（研发代号LY3437943）是由礼来公司（Eli Lilly）开发的一种在研注射用多肽药物，属于新一代肠促胰素类（incretin）减重与降糖候选药物。它最引人注目的特征是“三重激动剂”（triple agonist）设计：一个单一分子能够同时激活三种不同的代谢受体：胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1）、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIP）以及胰高血糖素受体（glucagon receptor）。

从结构上看，Retatrutide是一种经过脂肪酸修饰的合成多肽，其骨架基于胰高血糖素/GLP-1家族序列，并通过侧链脂肪酸与白蛋白结合以延长半衰期。这种修饰使其能够实现每周一次皮下注射的给药频率，与目前市场上的GLP-1类药物给药方式一致，便于长期使用。

Retatrutide的开发背景源于肥胖治疗领域的快速演进。第一代药物如司美格鲁肽（semaglutide）是单一GLP-1激动剂，可实现约15-17%的体重下降；第二代的替尔泊肽（tirzepatide）作为GLP-1/GIP双重激动剂，将减重幅度提升至约20-22%。Retatrutide则代表了“多受体协同”策略的进一步延伸，试图通过叠加第三个靶点来突破减重效果的天花板。

值得强调的是，Retatrutide目前仍处于临床研究阶段，尚未获得任何监管机构批准用于人体治疗。本文所述内容仅供教育参考，不构成医疗建议。任何与体重管理或代谢疾病相关的决策都应在合格医疗专业人员的指导下进行。在临床试验之外，Retatrutide 在欧洲也以研究用预填充笔的形式出售。

要理解Retatrutide的机制，需要先了解它所靶向的三种受体各自的生理作用。这三条通路在能量平衡和血糖调节中扮演互补角色，而Retatrutide的核心创新在于将它们整合到同一分子中以产生协同效应。

GLP-1受体激动是基础机制。激活GLP-1受体可增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰高血糖素的不当释放、延缓胃排空，并作用于下丘脑食欲中枢以增强饱腹感、减少进食量。这是司美格鲁肽和替尔泊肽减重作用的主要来源。

GIP受体激动提供第二层作用。GIP同样是一种肠促胰素，能够协同增强餐后胰岛素分泌，并被认为可改善脂肪组织的代谢功能与胰岛素敏感性。GIP与GLP-1的联合作用是替尔泊肽优于单一GLP-1药物的关键原因之一。

胰高血糖素受体激动是Retatrutide区别于替尔泊肽的决定性第三靶点。传统观念中胰高血糖素会升高血糖，但适度激活胰高血糖素受体可增加能量消耗（提高基础代谢率）、促进肝脏脂肪分解（脂解作用）并改善肝脏脂肪含量。其潜在的升糖作用则被强大的GLP-1/GIP促胰岛素效应所抵消，从而在净效应上实现减重的同时维持血糖控制。

这种“三管齐下”的设计意味着Retatrutide不仅从摄入端（减少食欲与进食）发挥作用，还可能从消耗端（增加能量支出与脂肪燃烧）施加影响。需要注意的是，胰高血糖素通路的加入也带来了对心率、血压及糖代谢平衡的额外监测需求。

Retatrutide最受关注的数据来自2023年发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的II期临床试验。这项随机、双盲、安慰剂对照研究招募了肥胖成人受试者，评估了不同剂量Retatrutide在48周内的减重效果与安全性。

结果显示出明显的剂量依赖性减重效应。在最高剂量（每周12 mg）组中，受试者在48周时的平均体重较基线下降约24%。这一数字在减重药物的临床研究中属于罕见的高水平，部分受试者的减重幅度甚至接近某些减重手术（bariatric surgery）的效果区间。

下表概括了II期试验中关键剂量组的大致减重表现：

除了减重之外，试验还观察到代谢指标的改善，包括血糖、血脂和血压参数。在一项针对2型糖尿病患者的平行II期研究中，Retatrutide也显示出显著的糖化血红蛋白（HbA1c）降低效果，提示其在血糖管理方面的潜力。

值得审慎看待的是，II期试验在48周时减重曲线尚未出现明显平台期，这意味着更长疗程下的最终减重幅度仍属未知。同时，II期样本量相对有限，长期安全性、心血管结局以及停药后体重反弹等关键问题需要由规模更大的III期试验来回答。因此，这些数据虽然令人鼓舞，但仍属初步研究证据，不应被解读为已确立的临床结论。

2025年12月至2026年11月，礼来公布了Retatrutide的首批III期试验结果。所有试验均将成人随机分配至每周一次Retatrutide组或安慰剂组，同时配合饮食和运动，并从较低的起始水平逐步上调。结果按两种分析方式报告：治疗策略（treatment-regimen）估计目标纳入所有随机分组者，包括中途停药者；疗效（efficacy）估计目标估算坚持治疗者的效果，数值更高。

体重以外的结果：在TRIUMPH-4中，WOMAC量表评估的膝关节疼痛最多下降4.5分，安慰剂组下降2.4分。TRIUMPH-1在膝骨关节炎疼痛以及阻塞性睡眠呼吸暂停受试者的呼吸暂停低通气指数方面也达到了主要终点。在TRIUMPH-2中，HbA1c从基线7.7%下降1.4至1.6个百分点，安慰剂组下降0.2个百分点。

安全性：最常见的不良事件为胃肠道反应（恶心、腹泻、便秘、呕吐），且随治疗水平升高而增加。感觉异常（皮肤异常或不适感）的报告多于安慰剂组：TRIUMPH-4中最高为20.9%对0.7%，TRIUMPH-3中约为6%对1%。因不良事件停药的比例在TRIUMPH-4最高组达18.2%，在TRIUMPH-3为13.5%，安慰剂组约为4%至5%。TRIUMPH-3并非心血管结局试验，主要心血管事件数量太少，无法得出结论。

后续进展：礼来表示计划于2027年第一季度向FDA提交Retatrutide的上市申请。礼来与FDA正就Retatrutide是否应按生物制品审评进行诉讼，这将决定申请类型。在获得任何监管机构批准之前，Retatrutide仍属在研药物。Retatrutide不在美国HHS于2026年10月28日发布的执法裁量政策范围内，该政策针对另外六种多肽（BPC-157、TB-500、MOTS-c、Epitalon、Semax和KPV）。