环肽合成的相关技术及前景介绍（一）

近几十年来，随着越来越多具有多种生物活性的天然环肽被发现，环肽引起了人们的广泛关注，尤其是在药物发现领域。在研究环肽的结构时，环肽的化学合成是必不可少的。通过直接偶联的传统肽环化方法具有固有的局限性，例如易受C端差向异构化的影响，完全保护的肽前体的溶解性差，以及寡聚导致的低产率。

环肽合成的进展将有助于环肽的生物学和医学研究，环肽是一类重要的大环化合物，在许多领域都有潜力，尤其是在治疗学方面。

1.1 环肽作为一种有前途的治疗药物

环肽作为一种很有前途的治疗药物，近年来受到越来越多的关注，尤其是在药物发现领域。与线性肽相比，环肽具有更为刚性的构象，具有良好的药理学性质，有望发展成为治疗药物。天然产生的环肽存在于所有生命王国中，并表现出多种生物活性，包括但不限于抗菌、抗炎、抗肿瘤、抗病毒和抗真菌活性。值得注意的例子包括抗菌剂gramicidin S和daptomycin以及免疫抑制剂环孢素。Teixobatin和malacidin是最近发现的具有新抗菌机制的环肽抗生素的成员。

与线性肽对应物相比，环肽对酶促蛋白水解更具抵抗力，因此代谢更稳定。环结构预先组织并限制环肽的构象，从而降低受体结合过程中的熵成本。这一特性增加了它们对受体和蛋白质靶点的结合亲和力和特异性。因此，它们适合探测和干扰蛋白质−蛋白质相互作用（PPIs），在传统的小分子药物发现中是“不可治疗”的靶点。通过合适的设计，环肽可以模拟蛋白质二级结构（例如，α-螺旋和β-发夹），它们是受体识别的关键基序。所有这些有利的药理学特征使环肽成为有希望的潜在候选药物。从2006年到2015年，有9种新的环肽药物获得了美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的全面批准。其中，聚乙二醇沙肽于2012年获得批准，是第一种由rational design开发的全新环肽药物。由于许多候选药物处于临床试验的后期阶段，预计在不久的将来将有更多的从头合成环肽药物进入市场。

除了治疗应用，环肽还被应用于材料科学等不同领域，以构建纳米材料和生物化学作为显像剂。环肽的广泛应用使其成为学术界和工业界广泛研究的一类大环。获得环肽及其类似物是充分挖掘环肽各种应用潜力的第一步。随着环肽药物开发领域的不断扩大，寻找最有效、最实用的环肽合成路线成为合成化学家的一项新任务。为了实现这一目标，人们开发了不同的制备环肽的方法，并从那时起不断发展。除了传统的内酰胺化外，通过化学选择性反应进行连接以缝合线性肽链末端以形成环肽现在是环肽化学或半合成的主要策略。